大血管リモデリングにおける組織定住マクロファージの役割

本研究は胎生期における心臓・大動脈系の形態形成過程に発生する多くのアポトーシス細胞を除去するのにマクロファージが必要であること、またその産生メカニズムを証明することを目的としている。先行研究にてNkx2-5転写因子が胎生期の心内膜床部分の内皮細胞からの局所造血に必須であることがわかっている。そこで、Nkx2-5ノックアウトマウスのシングルセルRNAシーケンスデータを用いて、造血およびマクロファージ分化の詳細な分子機構を探索した。その結果、Nkx2-5の下流でNotchシグナルの活性化およびレチノイン酸シグナルの抑制が関与していることを見出した。Nkx2-5系譜細胞に活性型Notchシグナル因子（N1ICD）を強制発現させると、心内膜床付近における内皮造血転換が活発に起こった。また、レチノイン酸シグナルを減衰させる還元酵素であるDhrs3がNkx2-5下流で造血性心内膜細胞を特徴づける遺伝子となっていることを同定し、その発現が造血前駆細胞からのマクロファージ分化に寄与していることを示唆する結果を得た。以上のことから、Nkx2-5/Notch/RAシグナルが造血性心内膜細胞からのマクロファージ分化に極めて重要な役割を担っていることを明らかにした。

本研究は胎生期における心臓・大動脈系の形態形成過程に発生する多くのアポトーシス細胞を除去するのにマクロファージが必要であること、またその産生メカニズムを証明することを目的としている。先行研究にてNkx2-5転写因子が胎生期の心内膜床部分の内皮細胞からの局所造血に必須であることがわかっている。そこで、Nkx2-5ノックアウトマウスのシングルセルRNAシーケンスデータを用いて、造血およびマクロファージ分化の詳細な分子機構を探索した。その結果、Nkx2-5の下流でNotchシグナルの活性化およびレチノイン酸シグナルの抑制が関与していることを見出した。Nkx2-5系譜細胞に活性型Notchシグナル因子（N1ICD）を強制発現させると、心内膜床付近における内皮造血転換が活発に起こった。また、レチノイン酸シグナルを減衰させる還元酵素であるDhrs3がNkx2-5下流で造血性心内膜細胞を特徴づける遺伝子となっていることを同定し、その発現が造血前駆細胞からのマクロファージ分化に寄与していることを示唆する結果を得た。以上のことから、Nkx2-5/Notch/RAシグナルが造血性心内膜細胞からのマクロファージ分化に極めて重要な役割を担っていることを明らかにした。