熱性けいれんに伴う神経回路変性における神経細胞ーミクログリア連関分子機構の解明

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小児期のけいれん性疾患の発症は、将来の脳機能障害やてんかんの発病に寄与することが示唆されている。こうした長期に及ぶ影響は、けいれん性疾患の発症に伴って生じる神経回路変性に起因すると考えられている。しかし、変性に至る機序の詳細は不明であり、これをターゲットとした治療法の確立は成されていない。 そこで、申請者は小児期のけいれん性疾患に伴う神経回路変性における分子細胞生物学的メカニズムを解明することを目的とし、研究を行ってきた。特に、けいれん性疾患において認められる、神経細胞の過剰興奮とミクログリアの活性化に着目し、これらの細胞連関の関与について検討する。In vitro及びin vivoモデルを相補的に使用し、組織化学的、遺伝学的、薬理学的手法を用いることで、「小児期のけいれん性疾患において過剰に興奮した神経細胞がミクログリアの活性化を誘起し、神経回路変性が生じる」という仮説を検証する。申請者は、乳幼児期において特に発症率が高く、将来の脳機能への影響が懸念されている、小児てんかんに着眼した。乳幼児期のマウスにカイニン酸を投与し、てんかん重積状態を誘発し、小児てんかんを模倣した。このモデルマウスで成体期におけるけいれん感受性が増大すること、及び、不安様行動が増加することを発見し、乳幼児期の発作が将来の神経回路機能に影響を与える可能性を見出した。今後は不安様行動の制御に関与する扁桃体の神経回路の機能的もしくは構造的変化について検討し、その分子細胞生物学的メカニズムを追究する。