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薬物代謝バイオマーカーによる小児薬物療法の適正化を目指したファーマコメトリクス

药理学旨在利用药物代谢生物标志物优化儿科药物治疗

基本信息

批准号：
21K15302
负责人：
横山雄太
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

TDM対象薬のボリコナゾール（VRCZ）およびタクロリムス（TAC）の未変化体および代謝物濃度の臨床薬物動態学（pharmacokinetics: PK）／薬力学（pharmacodynamics: PD）および薬物代謝、内在性バイオマーカーの関係を明確化する目的に実施した臨床研究の成果を下記に示す。1）VRCZ投与された小児20名の血中濃度濃度を用いて、薬物代謝能（VNO／VRCZ）に関連する血中濃度の変動因子を同定し、血中濃度の変動因子を考慮した最適な投与方法の構築に向けた母集団薬物動態（PPK）解析を実施中である。2）後方視的研究で肝移植後の小児におけるPPK解析によるTACの血中濃度時間曲線下面積（AUC）を算出し、拒絶反応発症に与える影響を検討した。生体肝移植を受けた66名の肝移植後の小児のトラフ濃度（n = 1661）を用いてPPK解析を実施した。1-コンパートメントモデルを採用し、共変量としてCLには併用薬のプロトンポンプ阻害剤、AST、総ビリルビン、体重（移植時）、血清アルブミン値、分布容積には体重を組み込んだ。最終モデルより推定されたCLからAUCを算出した。移植後7日間のAUC0-12 hの最小値と最大値の変動幅の中央値（範囲）は拒絶反応無し群では260（120-485）ng・h/mL、拒絶反応有り群では275（156-675）ng・h/mLであり、拒絶反応有り群で有意に高かった（p < 0.05）。ROC曲線によるカットオフ値（273 ng・h/mL）で2群に分け、カプランマイヤー法での結果、変動幅273 ng・h/mL以上と移植後30日間の拒絶反応発症には有意な関連が見られた（p < 0.05）。肝移植後の小児におけるPPKモデル構築により、TACの曝露量を明らかにし、術後早期のAUCの個体内変動幅が拒絶反応発症に影響している事が示唆された。

The results of clinical studies carried out with TDM for the purpose of clarifying the relationship between VRCZ (VRCZ), TAC (TAC), and metabolite concentrations are described below. 1) VRCZ administration and drug metabolism (VNO/VRCZ) related to the use of small 20 blood concentration factors to determine the same, blood concentration factors to consider the optimal method of administration and structure of the parent drug dynamics (PPK) analysis 2) The study of posterior-view was conducted to investigate the effects of PPK analysis, AUC calculation, and rejection on liver transplantation. PPK analysis was performed in 66 recipients of liver transplantation (n = 1661). 1- The final estimate is CL. 7 days after transplantation, AUC0 - 12h minimum value, maximum value, amplitude center value (range) were 260 (120-485) ng·h/mL, 275 (156-675) ng·h/mL, 275 (p < 0.05) ng·h/mL. ROC curve showed a significant correlation between rejection response at 30 days after transplantation and the change amplitude above 273 ng·h/mL (p < 0.05). PPK cell structure, TAC exposure, and early postoperative AUC changes in vivo are important indicators of adverse reactions.