精製SURを用いたKATPチャネル開閉制御機構の解明

ATP感受性カリウムチャネル(K_<ATP>チャネル)は細胞内の代謝状態を監視する分子であり、インスリンの分泌や虚血時の細胞の保護等、代謝状態に関連した重要な整理反応の基点となる。本研究ではK_<ATP>チャネルの制御サブユニットとして機能するSUR1を精製し、ATP加水分解活性を持つことを明らかにした。さらにSUR1のATP加水分解活性を詳細に解析することでSUR1によるチャネル開閉メカニズムにおいて新たな概念を提唱した。MDR1は様々な構造の化合物を細胞外へと排出するトランスポーターであり、癌の多剤耐性や投与薬物の体内動態に深く関与する。したがって、MDR1の輸送メカニズムの解明は新規薬剤の開発において重要な知見となる。MDR1の輸送基質結合部位はリン脂質2重膜中にあると考えられており、MDR1の基質輸送は周囲の脂質環境に強く影響されると予想されるが、詳細な検討はこれまでなされていない。本研究では哺乳類細胞の主要な膜の構成成分であるコレステロールに着目し、コレステロールがMDR1の基質輸送に与える影響の解明を目的とした。その結果コレステロールはMDR1とMDR1の基質結合部位を介して相互作用し、基質結合部位内部の空間を充填することで、低分子の化合物を効率よく輸送基質として認識させることが明らかとなった。また複数の薬剤においては、結合のみならず輸送の速度もコレステロールによって促進されることが明らかとなった。またこの効果はコレステロールの直接的な影響の結果であり、膜の流動性等コレステロールによる2次的な影響の結果ではないことを確認した。コレステロールによる制御は、MDR1が幅広い基質特異性を発揮するために必要なメカニズムであると思われる。

ATP感受性カリウムチャネル(K_<ATP>チャネル)は細胞内の代謝状態を監視する分子であり、インスリンの分泌や虚血時の細胞の保護等、代謝状態に関連した重要な整理反応の基点となる。本研究ではK_<ATP>チャネルの制御サブユニットとして機能するSUR1を精製し、ATP加水分解活性を持つことを明らかにした。さらにSUR1のATP加水分解活性を詳細に解析することでSUR1によるチャネル開閉メカニズムにおいて新たな概念を提唱した。MDR1は様々な構造の化合物を細胞外へと排出するトランスポーターであり、癌の多剤耐性や投与薬物の体内動態に深く関与する。したがって、MDR1の輸送メカニズムの解明は新規薬剤の開発において重要な知見となる。MDR1の輸送基質結合部位はリン脂質2重膜中にあると考えられており、MDR1の基質輸送は周囲の脂質環境に強く影響されると予想されるが、詳細な検討はこれまでなされていない。本研究では哺乳類細胞の主要な膜の構成成分であるコレステロールに着目し、コレステロールがMDR1の基質輸送に与える影響の解明を目的とした。その結果コレステロールはMDR1とMDR1の基質結合部位を介して相互作用し、基質結合部位内部の空間を充填することで、低分子の化合物を効率よく輸送基質として認識させることが明らかとなった。また複数の薬剤においては、結合のみならず輸送の速度もコレステロールによって促進されることが明らかとなった。またこの効果はコレステロールの直接的な影響の結果であり、膜の流動性等コレステロールによる2次的な影響の結果ではないことを確認した。コレステロールによる制御は、MDR1が幅広い基質特異性を発揮するために必要なメカニズムであると思われる。