中鎖脂肪酸結合分子の機能解析と薬剤耐性白血病への治療応用

中链脂肪酸结合分子的功能分析及其在耐药白血病治疗中的应用

• 批准号: 21K15585
• 负责人: 篠原 悠
• 金额: $ 3万
• 依托单位: National Cancer Center Japan
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15585/
• 关键词: 急性骨髄性白血病; 中鎖脂肪酸; エネルギー代謝; 標的分子同定; 創薬; 慢性骨髄性白血病; 薬剤耐性

これまでの研究で、中鎖脂肪酸誘導体は標的分子Xの機能を抑制することでAML細胞の増殖を抑制していることが示唆された。中鎖脂肪酸誘導体は正常な細胞に対しては増殖抑制効果を示さないことから、分子Xの発現もしくは機能がAML細胞特異的である可能性が示唆された。分子Xの発現をRNAおよびタンパク質レベルで解析した結果、分子XはAML細胞で高発現していることが明らかになった。さらに、分子Xの機能を解析するために酵素活性の測定を行い、AML細胞では分子Xの酵素活性が高く、正常細胞と比較すると約10倍の差があることを明らかにした。また、正常細胞に対して中鎖脂肪酸誘導体を作用させても分子Xの酵素活性阻害は認められなかった。分子Xの特異的な阻害剤はこれまでに報告がないが、非特異的な競合的阻害剤はいくつか報告されている。そこで、中鎖脂肪酸誘導体とこれらの阻害剤を作用させたAML細胞および正常細胞で分子Xの酵素活性と殺細胞効果を検証した。いずれの化合物もAML細胞特異的に分子Xの酵素活性を阻害し、殺細胞効果を示したが、既報の阻害剤が100 μM以上の濃度で殺細胞効果を示すのに対し、中鎖脂肪酸誘導体は1 μMでも殺細胞効果が認められ、AMLに対する創薬シーズとしてより適していると考えられた。以上の結果から、中鎖脂肪酸誘導体はAML細胞特異的に分子Xの機能を阻害することで抗白血病効果を示していることが明らかになった。

These studies have shown that the function of molecular X as a target for the induction of fatty acids in AML cells is inhibited. The possibility of molecular X expression in AML cell-specific cells is also demonstrated by the presence of a medium-chain fatty acid inducer that inhibits proliferation in normal cells Molecular X is highly expressed in AML cells. The enzyme activity of AML cells was about 10 times higher than that of normal cells. The enzyme activity of molecular X is inhibited by the action of fatty acid inducer in normal cells. The specific inhibitor of molecule X is not reported, and the non-specific inhibitor is not reported. The enzyme activity of molecular X in AML cells and normal cells was detected by ELISA. These compounds inhibit the enzyme activity of AML cell-specific molecule X and have cytocidal effects. The reported inhibitors have cytocidal effects at concentrations of 100 μM or more. The locked fatty acid inducer has cytocidal effects at 1 μM or more. The above results show that the fatty acid inducer blocks the function of AML cell-specific molecule X, and that it has anti-leukemia effects.

项目成果

STAMP inhibitor Asciminib and medium-chain fatty-acid derivative AIC-47: novel therapies for chronic myeloid leukemia

STAMP抑制剂Asciminib和中链脂肪酸衍生物AIC-47：慢性粒细胞白血病的新疗法

• DOI: 10.15761/hmo.1000233
• 发表时间: 2021
• 期刊: Hematology and Medical Oncology
• 作者: Uchiyama Satoshi;Shinohara Haruka;Chi SungGi;Tabata Rikako;Guo Yong-Mei;Yuda Junichiro;Ono Takaaki;Minami Yosuke
• 通讯作者: Minami Yosuke