ヒト化肝炎マウスモデルの構築

人源化肝炎小鼠模型的构建

• 批准号: 21K15926
• 负责人: 寺岡 雄吏
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15926/
• 关键词: B型慢性肝炎; マウス; 動物モデル; HBV; GVHD; B型肝炎; 肝炎マウスモデル

これまでの進捗で、ヒト肝炎モデルを作成するためにHBV感染ヒト肝細胞移植cDNA-uPA/SCID/Rag2(-/-)/IL2Rgc(-/-)マウスに対し、tacrolimusを投与することで、ヒト末梢血単核球（PBMC）をマウス内に投与してもGVHDを発症抑制する至適投与量を推測できた。Tacrolimus 2.0mg/kg/dayの投与下ではマウスはGVHDを発症し、間質性肺炎や皮膚障害、肝細胞障害など種々の臓器にGVHD関連有害事象が出現したが、2.0-5.0mg/kg/dayでの投与量であるとGVHDは発症せずPBMCの投与下でも有意に生存しマウス内ヒト肝細胞間で生じるアロ応答を抑制できていることが示された。本マウスにおけるhumanALT1を測定したところ、有意な上昇は認めず、改善の余地が示された。よって以下の２点に重点を置いて検討を進めた。①MHC1/2をダブルノックアウトしたcDNA-uPA/SCID/Rag2(-/-)/IL2Rgc(-/-)マウスへのヒトPBMCの投与：MHC1/2をノックアウトすることでGVHDは発症しないと報告があり、このマウスへの移植実験を計画した。②HLA拘束性ヒトHLAを一致させた臍帯血CD34陽性細胞を移植することでGVHDを回避しつつ、マウス内での肝炎の惹起に期待した。臍帯血は病院内倫理委員会の承認を経て匿名で臍帯血を提供頂き、HLA-A24が一致した臍帯血を培養し、マウスへ投与することを計画した。

In order to prevent HBV infection, hepatitis B virus infection and liver cell transplantation, cDNA-uPA/SCID/Rag2 (-/-)/IL2 Rgc(-/-) should be administered to patients with HBV infection, peripheral blood mononuclear cells (PBMC) should be administered to patients with HBV infection, and the optimal dose should be estimated. Tacrolimus at 2.0 mg/kg/day was found to inhibit GVHD development, interstitial pneumonia, skin damage, hepatocellular dysfunction, and organ damage. Tacrolimus at 2.0- 5.0 mg/kg/day was found to inhibit GVHD development and PBMC survival. This is a humanALT1 measurement, an intentional increase, and a room for improvement. The following two points are highlighted: 1. MHC1/2 is not allowed to be transferred to PBMCs without the presence of cDNA-uPA/SCID/Rag2(-/-)/IL2Rgc(-/-). HLA-binding binding proteins are expected to cause hepatitis in the umbilical cord blood CD34-positive cells that are transplanted to avoid GVHD The hospital ethics committee recognized the need to provide anonymous umbilical blood samples, HLA-A24 samples, and the need to provide information on the quality of umbilical blood.

项目成果

肝臓と免疫をヒト化したdual humanizedマウスを用いたB型肝炎モデルの構築

人源化肝脏和免疫双重人源化小鼠构建乙型肝炎模型

• 发表时间: 2022
• 作者: Uchida Takuro;Teraoka Yuji;Imamura Michio;Abe‐Chayama Hiromi;Makokha Grace Naswa;Hayes Clair Nelson;Aikata Hiroshi;Hamamura Satoko;Ishida Yuji;Tateno Chise;Shirouzu Takayuki;Kawai Shintaro;Tanaka Yuka;Ohdan Hideki;Okada Seiji;Chayama Kazuaki;寺岡 雄吏・今村 道雄・茶山 一彰
• 通讯作者: 寺岡 雄吏・今村 道雄・茶山 一彰

A novel cDNA-uPA/SCID/Rag2-/-/Jak3-/- mouse model for hepatitis virus infection and reconstruction of human immune system

一种用于肝炎病毒感染和重建人体免疫系统的新型cDNA-uPA/SCID/Rag2-/-/Jak3-/-小鼠模型

• DOI: 10.1111/jvh.13793
• 发表时间: 2023
• 期刊: Journal of Viral Hepatitis
• 影响因子: 2.5
• 作者: Uchida Takuro;Teraoka Yuji;Imamura Michio;Abe‐Chayama Hiromi;Makokha Grace Naswa;Hayes Clair Nelson;Aikata Hiroshi;Hamamura Satoko;Ishida Yuji;Tateno Chise;Shirouzu Takayuki;Kawai Shintaro;Tanaka Yuka;Ohdan Hideki;Okada Seiji;Chayama Kazuaki
• 通讯作者: Chayama Kazuaki