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炎症性腸疾患の多様化を見据えた新規インフラマソーム標的治療法の開発

着眼于炎症性肠病的多样化，开发新型炎症体靶向疗法

基本信息

批准号：
21K15920
负责人：
前田啓子
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

近年、炎症性腸疾患（IBD）患者の急増とともに、既存治療に対する一次、二次無効を呈する難治例が増加し、病態に応じた治療戦略の確立が急務となっている。その病態には粘膜免疫の破綻、腸内細菌叢の関与とともに、両者を制御するインフラマソーム経路の重要性が認識されてきている。研究代表者は、治療抵抗性のIBD患者の血液、腸管組織においてインフラマソーム関連サイトカインであるインターロイキン-18（IL-18）の発現の上昇を見出した。加えて、抗マウスIL-18中和抗体の投与により、腸内細菌叢の変化、Th1経路の抑制を介して、IBDモデルマウスの腸炎が改善するという知見を得た。研究代表者らは、これらの結果をもとに、より高い特異性・より長い半減期を持つ抗ヒト活性型IL-18モノクローナル中和抗体を開発した。抗ヒトIL-18中和抗体はマウスIL-18と結合し、マウス細胞株P815 において、IL-18にて産生が誘導されるCXCL-2の分泌を、用量依存的に抑制する結果を得ている。マウスIL-18機能も抑制することから、IBDモデルマウスを用いた評価が可能である。また、抗ヒトIL-18中和抗体は、カニクイザルIL-18と結合することも同定している。今年度は、抗IL-18抗体の投与にて2種類の腸炎モデルマウスの炎症を抑制することを同定した。また、既存治療との併用にてより優位に腸炎抑制効果があることを見出した。現在は、抗ヒトIL-18抗体の炎症抑制効果をヒト腸管オルガノイド、カニクイザルを用いて実験を行い、抗ヒトIL-18抗体の安全性の確認、有効容量の設定を検討している。

In recent years, the number of patients with inflammatory bowel disease (IBD) has increased, and the number of refractory cases has increased due to the lack of existing treatment. The relationship between intestinal flora and mucosal immune defects, and the importance of intestinal flora and intestinal flora in the control of pathological changes were recognized. The researchers report an increase in the development of IL-18 in blood and intestinal tissues of patients with treatment-resistant IBD. The effects of anti-IL-18 neutralizing antibody on intestinal flora, inhibition of Th1 pathway, and improvement of IBD were observed. The study representative reported that the results of the study were highly specific, with a long half-life, and the development of anti-IL-18 neutralizing antibodies. Anti-IL-18 neutralizing antibodies bind to IL-18, inhibit IL-18 production, and induce CXCL-2 secretion in a dose-dependent manner. IL-18 function is inhibited, i.e. it is possible to use it. Anti-IL-18 neutralizing antibodies bind to IL-18 in the same way. This year, anti-IL-18 antibodies were administered to inhibit inflammation in two types of enteritis. The combination of existing treatments and the effect of enteritis inhibition Now, the inflammation inhibition effect of anti-IL-18 antibody is discussed, including the identification of the safety of anti-IL-18 antibody and the setting of effective capacity.