炎症性腸疾患の多様化を見据えた新規インフラマソーム標的治療法の開発

近年、炎症性腸疾患（IBD）患者の急増とともに、既存治療に対する一次、二次無効を呈する難治例が増加し、病態に応じた治療戦略の確立が急務となっている。その病態には粘膜免疫の破綻、腸内細菌叢の関与とともに、両者を制御するインフラマソーム経路の重要性が認識されてきている。研究代表者は、治療抵抗性のIBD患者の血液、腸管組織においてインフラマソーム関連サイトカインであるインターロイキン-18（IL-18）の発現の上昇を見出した。加えて、抗マウスIL-18中和抗体の投与により、腸内細菌叢の変化、Th1経路の抑制を介して、IBDモデルマウスの腸炎が改善するという知見を得た。研究代表者らは、これらの結果をもとに、より高い特異性・より長い半減期を持つ抗ヒト活性型IL-18モノクローナル中和抗体を開発した。抗ヒトIL-18中和抗体はマウスIL-18と結合し、マウス細胞株P815 において、IL-18にて産生が誘導されるCXCL-2の分泌を、用量依存的に抑制する結果を得ている 。マウスIL-18機能も抑制することから、IBDモデルマウスを用いた評価が可能である。また、抗ヒトIL-18中和抗体は、カニクイザルIL-18と結合することも同定している。今年度は、抗IL-18抗体の投与にて2種類の腸炎モデルマウスの炎症を抑制することを同定した。また、既存治療との併用にてより優位に腸炎抑制効果があることを見出した。現在は、抗ヒトIL-18抗体の炎症抑制効果をヒト腸管オルガノイド、カニクイザルを用いて実験を行い、抗ヒトIL-18抗体の安全性の確認、有効容量の設定を検討している。

近年、炎症性腸疾患（IBD）患者の急増とともに、既存治療に対する一次、二次無効を呈する難治例が増加し、病態に応じた治療戦略の確立が急務となっている。その病態には粘膜免疫の破綻、腸内細菌叢の関与とともに、両者を制御するインフラマソーム経路の重要性が認識されてきている。研究代表者は、治療抵抗性のIBD患者の血液、腸管組織においてインフラマソーム関連サイトカインであるインターロイキン-18（IL-18）の発現の上昇を見出した。加えて、抗マウスIL-18中和抗体の投与により、腸内細菌叢の変化、Th1経路の抑制を介して、IBDモデルマウスの腸炎が改善するという知見を得た。研究代表者らは、これらの結果をもとに、より高い特異性・より長い半減期を持つ抗ヒト活性型IL-18モノクローナル中和抗体を開発した。抗ヒトIL-18中和抗体はマウスIL-18と結合し、マウス細胞株P815 において、IL-18にて産生が誘導されるCXCL-2の分泌を、用量依存的に抑制する結果を得ている 。マウスIL-18機能も抑制することから、IBDモデルマウスを用いた評価が可能である。また、抗ヒトIL-18中和抗体は、カニクイザルIL-18と結合することも同定している。今年度は、抗IL-18抗体の投与にて2種類の腸炎モデルマウスの炎症を抑制することを同定した。また、既存治療との併用にてより優位に腸炎抑制効果があることを見出した。現在は、抗ヒトIL-18抗体の炎症抑制効果をヒト腸管オルガノイド、カニクイザルを用いて実験を行い、抗ヒトIL-18抗体の安全性の確認、有効容量の設定を検討している。