炎症性サイトカインIL-18を標的とした難治性炎症疾患に対する抗体治療の基盤研究

针对炎症细胞因子IL-18的抗体治疗顽固性炎症性疾病的基础研究

• 批准号: 21K08438
• 负责人: 浦野 健
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Shimane University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08438/
• 关键词: インターロイキン-18; 炎症性サイトカイン; 抗体治療; 機能阻害抗体; 難治性炎症疾患; IL-18

インターロイキン（Interleukin, IL）はリンパ球やマクロファージなどが分泌するタンパク質の一種で、これまでに３０種類以上が同定されている。産生されたインターロイキンは標的細胞（主にT細胞やB細胞、マクロファージ）が持つ特異的な受容体に結合し、シグナルを伝えることで炎症誘導/抑制といった生理作用を引き起こす。IL-18は、IL-1β、IL-6やTNF-αなどと共に、炎症や感染防御に重要な役割を果たす実働分子である。繰り返す高熱発作を主な主症状とし、自然免疫制御異常により発症する比較的新しい疾患概念である“自己炎症性疾患”をはじめ、炎症性腸炎、自己免疫疾患や生活習慣病、神経変性疾患などさまざまな難治性炎症疾患と密接に関連していることが知られている。近年、IL-18が関与する炎症性疾患の多くが“インフラマソーム”と呼ばれる細胞内センサーの活性化と関連している可能性が示唆され、病態解明の手がかりとして注目されている。インフラマソームは、細菌感染などで生じる外因性物質や尿酸結晶・コレステロール結晶などの内因性物質を認識し、タンパク質分解酵素であるカスペース１を活性化する細胞内タンパク質複合体である。活性化されたカスペース１はプロ体IL-18（1-193）からＮ末端を切断分離し、活性型IL-18（37-193）に転換する。申請者らはカスペース１で切断されたヒトIL-18活性化断端を特異的に認識し、極めて結合親和性の高い、機能阻害のできるマウスモノクローナル抗体を作製した。本研究の学術的「問い」は非常にシンプルで、IL-18の関与が示唆されている難治性炎症疾患である１）炎症性腸炎（潰瘍性大腸炎・クローン病）、および２）マクロファージ活性化症候群において本当にIL-18が病因として関与しているのか？その問いをモデル動物の治療実験で検証し、実臨床に繋げたい。

Interleukin (IL) is one of the most common substances in the world. The cells that produce these receptors (primary T cells, B cells, and macronutrients) bind to specific receptors and transport them, which plays a physiological role in inducing/suppressing inflammation. IL-18, IL-1β, IL-6 and TNF-α are important molecules for inflammation and infection defense. The main symptoms of high fever, natural immune system abnormalities, new disease concepts, inflammatory enteritis, immune diseases, lifestyle diseases, neurological diseases, and related knowledge. In recent years, IL-18 has been associated with inflammatory diseases, and the possibility of activation of intracellular cells has been shown to be related to the pathogenesis of inflammatory diseases. Pathogenic bacteria, exogenous substances, uric acid crystals, endogenous substances, metabolic enzymes, intracellular protein complexes, etc. Active IL-18 (1-193) was isolated by N-terminal cleavage, and active IL-18 (37-193) was isolated by N-terminal cleavage. The applicant has a high binding affinity and a functional resistance to IL-18 activation. The academic "questions" of this study include: 1) inflammatory colitis (ulcerative colitis), 2) inflammatory activated syndrome, 3) IL-18, and 4) inflammatory diseases. The treatment of these animals is carried out in clinical trials.

项目成果

元外科医の基礎研究者がモノクローナル抗体作製の趣味が高じて、ベンチャーを作ってしまいました

一位前外科医生和基础研究员对单克隆抗体生产产生了兴趣，并创建了一家风险投资公司。

• 发表时间: 2022
• 作者: Kawakami Atsushi;Iwamoto Naoki;Fujio Keishi;浦野健
• 通讯作者: 浦野健

Romidepsin and tamoxifen cooperatively induce senescence of pancreatic cancer cells through downregulation of FOXM1 expression and induction of reactive oxygen species/lipid peroxidation

• DOI: 10.1007/s11033-022-07192-9
• 发表时间: 2022-01
• 期刊: Molecular Biology Reports
• 影响因子: 2.8
• 作者: N. Okuni;Y. Honma;T. Urano;K. Tamura

活性型インターロイキンー１８タンパク質のネオエピトープを認識する抗体、及びその応用

识别活化白细胞介素18蛋白新表位的抗体及其应用

• 发表时间: 2021

Sequence-dependent nucleosome formation in trinucleotide repeats evaluated by in vivo chemical mapping

通过体内化学作图评估三核苷酸重复中序列依赖性核小体的形成

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.03.155
• 发表时间: 2021
• 期刊: Biochem. Biophys. Res. Commun.
• 作者: Koji Katsumata;Yuichi Ichikawa;Tomohiro Fuse;Hitoshi Kurumizaka;Akio Yanagida ;Takeshi Urano;Hiroaki Kato;Mitsuhiro Shimizu
• 通讯作者: Mitsuhiro Shimizu

A chimeric chemical model revealed asymmetric DNA pattern in transcribed nucleosomes

嵌合化学模型揭示了转录核小体中的不对称 DNA 模式

• 发表时间: 2022
• 作者: Kato H;Shimizu M;Urano T
• 通讯作者: Urano T