SGLT2阻害薬が糖新生を介して全身代謝に作用する機序の解明

阐明 SGLT2 抑制剂通过糖异生影响全身代谢的机制

• 批准号: 22K16421
• 负责人: 穂坂 真一郎
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16421/
• 关键词: SGLT2阻害薬; 糖新生

糖尿病治療薬のSodium-glucose co-transporter 2（SGLT2）阻害薬は尿中にグルコースを排出することで血糖値を低下させる作用を持つ。血中のグルコースが低下すると、グリコーゲン分解が起きるが、肝グリコーゲン量の減少に伴い、糖新生が亢進し血糖値が維持される。糖新生は脂肪や筋肉から供給されたグリセロールやアミノ酸を基質とする。それぞれグリセロールはGYKを、アミノ酸はPEPCKを介した代謝経路を経て糖新生を行っている。本年度はこれらの糖新生関連酵素に着目し、肝臓特異的なGYK欠損マウスやPEPCK欠損マウスを作製し、SGLT2阻害薬が脂肪や筋肉の表現型へ及ぼす影響を解析している。肝臓特異的GYK欠損マウスにSGLT2阻害薬投与を行うと、対照マウス群と比較し、KOマウス群では体重減少量や脂肪重量に変化なく、ヒラメ筋重量の減少が小さい傾向を認めた。SGLT2阻害薬投与群のマウスでは自由摂餌下で摂餌量が増加するが、このマウスにpair feedingを行うと、SGLT2阻害薬投与による体重減少や脂肪重量の減少が認められ、さらに腓腹筋とヒラメ筋では筋肉量減少傾向がKOマウスで抑制される傾向を認めた。肝臓特異的PEPCK欠損マウスにSGLT2阻害薬を投与することで、対照マウス群と比較しKOマウス群では体重減少効果がより大きくなる傾向を認めた。臓器別にみると脂肪重量の減少がKOマウス群で大きく、GYK欠損マウスと異なる表現型を認めた。以上により、糖新生の鍵となる酵素が肝臓で変化することで、糖新生の基質を供給する組織の変化に影響を与えることが明らかになった。

The Sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2), a diabetes treatment drug, inhibits the excretion of glucose in the urine and maintains its role in lowering blood glucose levels. Blood glucose levels are low, glucose levels are high, glucose levels are high, and glucose levels are maintained. The sugar is produced from fat and muscle. The metabolic pathway of glucose metabolism is mediated by glucose metabolism. This year, we analyzed the effects of glycogen-related enzymes on liver specific GYK deficiency, PEPCK deficiency, SGLT2 inhibition, fat and muscle phenotype. Liver specific GYK deficiency and SGLT2 impairment are identified by weight loss, fat weight reduction, and muscle weight reduction. SGLT2 is a protective agent for the treatment of obesity. SGLT2 is a protective agent for the treatment of obesity. SGLT2 is a protective agent for the treatment of obesity. The liver specific PEPCK is deficient in SGLT2, and the weight loss of SGLT2 is relatively large. The decrease of fat weight in different organs is recognized by the phenotype of KO and GYK The above mentioned factors influence the metabolism of glucose and its matrix.