SGLT2阻害薬が糖新生を介して全身代謝に作用する機序の解明

点击翻译按钮获取中文摘要

糖尿病治療薬のSodium-glucose co-transporter 2（SGLT2）阻害薬は尿中にグルコースを排出することで血糖値を低下させる作用を持つ。血中のグルコースが低下すると、グリコーゲン分解が起きるが、肝グリコーゲン量の減少に伴い、糖新生が亢進し血糖値が維持される。糖新生は脂肪や筋肉から供給されたグリセロールやアミノ酸を基質とする。それぞれグリセロールはGYKを、アミノ酸はPEPCKを介した代謝経路を経て糖新生を行っている。本年度はこれらの糖新生関連酵素に着目し、肝臓特異的なGYK欠損マウスやPEPCK欠損マウスを作製し、SGLT2阻害薬が脂肪や筋肉の表現型へ及ぼす影響を解析している。肝臓特異的GYK欠損マウスにSGLT2阻害薬投与を行うと、対照マウス群と比較し、KOマウス群では体重減少量や脂肪重量に変化なく、ヒラメ筋重量の減少が小さい傾向を認めた。SGLT2阻害薬投与群のマウスでは自由摂餌下で摂餌量が増加するが、このマウスにpair feedingを行うと、SGLT2阻害薬投与による体重減少や脂肪重量の減少が認められ、さらに腓腹筋とヒラメ筋では筋肉量減少傾向がKOマウスで抑制される傾向を認めた。肝臓特異的PEPCK欠損マウスにSGLT2阻害薬を投与することで、対照マウス群と比較しKOマウス群では体重減少効果がより大きくなる傾向を認めた。臓器別にみると脂肪重量の減少がKOマウス群で大きく、GYK欠損マウスと異なる表現型を認めた。以上により、糖新生の鍵となる酵素が肝臓で変化することで、糖新生の基質を供給する組織の変化に影響を与えることが明らかになった。