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Investigation of epigenetic alterations and oncogenesis induced by transient expression of HTLV-1 Tax

HTLV-1 Tax 瞬时表达诱导的表观遗传改变和肿瘤发生的研究

基本信息

批准号：
21K16270
负责人：
栗田大輔
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

ヒトT細胞白血病ウイルス1型(HTLV-1)感染細胞は非感染細胞と接触すると、感染細胞の細胞骨格が変化しウイルスシナプスを形成して感染細胞から非感染細胞へHTLV-1が直接伝播することが提唱されている。また癌遺伝子Taxの発現が細胞内シグナルとなりウイルスシナプスの形成を誘導することも報告されている。本年度はこれまで得られた結果に加え、一過性Tax発現・宿主エピゲノム変容に伴うHTLV-1感染細胞の細胞骨格変化に着目して研究を推進した。HTLV-1細胞株では一過性Tax発現に伴い、アクチンフィラメント形成に関与する遺伝子群の有意な発現増加を認めたが、微小管動態に関与する遺伝子群の有意な発現増加は認めなかった。HTLV-1感染患者の末梢血単核球細胞を用いたシングルセルRNA-seq解析ではTax発現によりアクチンフィラメント形成に関与する有意な遺伝子発現増加およびパスウェイの濃縮を認めた。アクチンフィラメントは細胞骨格の主要構成因子で細胞の形態変化や運動に関与する。本研究ではアクチンフィラメント形成に関与する遺伝子のうち、Tax発現細胞で特に有意に発現増加を認めたLSP1遺伝子に着目した。 HTLV-1細胞株を用いてLSP1の遺伝子発現を抑制した結果、有意に細胞増殖を抑制し、遺伝子発現解析では酸化ストレスに対する反応、サイトカイン刺激による細胞応答などのパスウェイが有意に低下した。またLSP1の発現抑制によりHTLV-１感染細胞から非HTLV-1感染細胞へのHTLV-1の感染効率を有意に低下させた。以上の結果からHTLV-1感染細胞ではTaxの一過性発現に伴いアクチン動態を制御することで、細胞の形態変化を誘導し、細胞間のHTLV-I伝播を促進している可能性が示唆された。

T-cell leukemia type 1 (HTLV-1) infected cells are exposed to non-infected cells, and the cellular structure of infected cells is transformed into cells that are directly transmitted from infected cells to non-infected cells (HTLV-1). The development of cancer gene Tax is reported in the cellular system. This year, we have achieved many results, including the discovery of transient taxes, host changes, and ongoing research on the cellular osteogenesis of HTLV-1-infected cells. HTLV-1 cell line is characterized by transient Tax occurrence, increase in the intentional occurrence of microtubule subgroups, and microtubule dynamics. HTLV-1 infection in patients with peripheral blood mononuclear cells using RNA-seq analysis, Tax development, and related to the formation of intentional increase in the expression of gene expression, and the identification of the concentration of gene expression. The main components of cell skeleton are related to cell morphology and movement. In this study, the relationship between the formation of LSP1 gene and the growth of LSP1 gene was studied. HTLV-1 cell lines were treated with LSP1 gene expression inhibition, intentionally inhibited cell proliferation, and analyzed for gene expression in response to cell culture and stimulation. The inhibition of LSP1 expression in HTLV-1 infected cells and HTLV-1 infection in non-HTLV-1 infected cells was intentionally reduced. These results indicate the possibility of transient occurrence of Tax in HTLV-1 infected cells, accompanied by dynamic control of tax, induction of morphological changes in cells, and promotion of intercellular HTLV-1 transmission.