膵癌における糖脂質代謝異常と発癌メカニズム、癌の進展に注目した革新的治療法の開発

膵臓癌患者は年々増加しており、医療技術の進歩にかかわらずその予後は依然として不良であり5年生存率はいまだすべての癌種のなかで不良である。またその悪性度の高さにより診断時に手術可能な症例は全体の10-20％にとどまっており、化学療法の進歩により予後の改善が望まれており、また分子標的薬の開発によりその予後の改善が望まれている。膵臓癌は乏血性の腫瘍であり、血管新生が乏しいことが広く知られている。膵臓癌では低酸素、低栄養環境下で増殖可能なようにオートファジーが亢進し、栄養が供給されることが特徴であり、膵臓癌におけるオートファジー機構は癌治療における有望な標的となっている。癌細胞はオートファジーによって異常な高分子を分解することによって細胞内環境を維持し、細胞死から逃れているという特徴がある。そのためオートファジーを阻害することで抗がん剤耐性の改善が見込める可能性があると考える。オートファジーの最終段階はLysosomeに依存した分解系であり、特定のLysosome酵素を選択的に阻害することにより、オートファジーの分解不全を誘導し、抗がん剤の効果を高める方法を着想した。本研究では酸性βグルコシダーゼ(GBA)による糖脂質代謝ネットワークを解析し、抗がん剤耐性の原因を明らかにするとともに、膵癌治療における基礎的知見を提供する。また、いまだに解明されていない抗がん剤投与下のGBAの機能を解明する。

膵臓癌患者は年々増加しており、医療技術の進歩にかかわらずその予後は依然として不良であり5年生存率はいまだすべての癌種のなかで不良である。またその悪性度の高さにより診断時に手術可能な症例は全体の10-20％にとどまっており、化学療法の進歩により予後の改善が望まれており、また分子標的薬の開発によりその予後の改善が望まれている。膵臓癌は乏血性の腫瘍であり、血管新生が乏しいことが広く知られている。膵臓癌では低酸素、低栄養環境下で増殖可能なようにオートファジーが亢進し、栄養が供給されることが特徴であり、膵臓癌におけるオートファジー機構は癌治療における有望な標的となっている。癌細胞はオートファジーによって異常な高分子を分解することによって細胞内環境を維持し、細胞死から逃れているという特徴がある。そのためオートファジーを阻害することで抗がん剤耐性の改善が見込める可能性があると考える。オートファジーの最終段階はLysosomeに依存した分解系であり、特定のLysosome酵素を選択的に阻害することにより、オートファジーの分解不全を誘導し、抗がん剤の効果を高める方法を着想した。本研究では酸性βグルコシダーゼ(GBA)による糖脂質代謝ネットワークを解析し、抗がん剤耐性の原因を明らかにするとともに、膵癌治療における基礎的知見を提供する。また、いまだに解明されていない抗がん剤投与下のGBAの機能を解明する。