ミトコンドリアプロテオスタシスに着眼した凝集体形成機序の解明

阐明以线粒体蛋白质稳态为重点的聚集体形成机制

• 批准号: 22H02957
• 负责人: 佐藤 栄人
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02957/
• 关键词: 凝集体; ミトコンドリア; パーキンソン病; synuclein; オートファジー; マウス

パーキンソン病の新規治療法の開発には病態に基づいた治療介入が早道であるのは言うまでもない。旧来、2つの特筆すべき病態、『凝集体形成』と『ミトコンドリア障害』に知見が集積している。そこで損傷ミトコンドリアが蓄積する『ミトコンドリアモデル』とオートファジーが破綻した『凝集体モデル』の２系統を樹立し、パーキンソン病モデルとして提案してきた。本研究はパーキンソン病のモデルマウスを経時的、横断的に解析しパーキンソン病の病態に迫る研究である。2022年度は凝集体モデルの解析を中心に行なった。凝集体モデルとして中脳ドーパミン細胞特異的にオートファジーを欠損したマウスにsynucleinトランスジェニックマウスを掛け合わせることにより、凝集体の形成過程を観察した。方法としてはマウス脳を4%パラホルムアルデヒドにより固定後にドーパミン神経領域を薄切し、免疫染色により観察した。Synuclein トランスジェニックマウスを掛け合わせることにより、個々の凝集体面積が拡大し、ドーパミン細胞内の単位面積当たりの凝集体数も増大した。さらにドーパミン細胞数をカウントしたところ神経細胞死が亢進していた。一方、コントロールとして比較したsynuclein トランスジェニックマウスには明らかな凝集体の形成は確認されないが、老化によりパーキンソン病に類似した運動症状が出現し、ドーパミン細胞の細胞死が確認された。明らかな凝集体形成がないにも関わらず細胞死が誘発される原因を追求した。

パ ー キ ン ソ ン disease の の open new rules therapy 発 に は pathological に base づ い が た treatment early で あ る の は said う ま で も な い. In the past, 2 て ngan special pen すべ る pathological, "condensation formation" と "<s:1> トコ ドリア ドリア obstruction" に view が accumulation て る る る る. そ こ で damage ミ ト コ ン ド リ ア が accumulation す る "ミ ト コ ン ド リ ア モ デ ル" と オ ー ト フ ァ ジ ー が flaw し た "coagulation collective モ デ ル" を の 2 system sets up し, パ ー キ ン ソ ン disease モ デ ル と し て proposal し て き た. This study は パ ー キ ン ソ ン disease の モ デ ル マ ウ ス を 経, cross sectional に when parsing し パ ー キ ン ソ の ン disease pathological に forced る research で あ る. For the year 2022, the モデ condensation collective モデ モデ <s:1> <s:1> analysis を center に line なった. Coagulation collective モ デ ル と し て in 脳 ド ー パ ミ ン cell specific に オ ー ト フ ァ ジ ー を owe loss し た マ ウ ス に synuclein ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス を hang け close わ せ る こ と に よ り formation, collective の を 観 examine し た. Methods と し て は マ ウ ス 脳 を 4% パ ラ ホ ル ム ア ル デ ヒ ド に よ り fixed after に ド ー パ ミ ン god を thin slice し 経 field, immune dyeing に よ り 観 examine し た. Synuclein ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス を hang け close わ せ る こ と に よ り, a 々 の coagulation area collective が company, big し, ド ー パ ミ ン intracellular の 単 an area when た り の coagulation collective も raised large し た. さ ら に ド ー パ ミ ン cell number を カ ウ ン ト し た と こ ろ 経 cell death god が hyperthyroidism し て い た. Side, コ ン ト ロ ー ル と し て compare し た synuclein ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス に は Ming ら か な coagulation collective の form は confirm さ れ な い が, aging に よ り パ ー キ ン ソ ン disease に similar し た movement symptoms appear が し, ド ー パ ミ の ン cells die が confirm さ れ た. Ming ら か な coagulation collective form が な い に も masato わ ら ず が cell death induced 発 さ れ る reason を pursuit し た.

项目成果

Age related immune modulation of experimental autoimmune encephalomyelitis in PINK1 knockout mice.

• DOI: 10.3389/fimmu.2022.1036680
• 发表时间: 2022
• 期刊: Frontiers in immunology
• 影响因子: 7.3

Impaired mitochondrial accumulation and Lewy pathology in neuron-specific FBXO7-deficient mice.

• DOI: 10.1186/s13041-022-00936-5
• 发表时间: 2022-06-14
• 期刊: Molecular brain
• 影响因子: 3.6