ミトコンドリアプロテオスタシスに着眼した凝集体形成機序の解明

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パーキンソン病の新規治療法の開発には病態に基づいた治療介入が早道であるのは言うまでもない。旧来、2つの特筆すべき病態、『凝集体形成』と『ミトコンドリア障害』に知見が集積している。そこで損傷ミトコンドリアが蓄積する『ミトコンドリアモデル』とオートファジーが破綻した『凝集体モデル』の２系統を樹立し、パーキンソン病モデルとして提案してきた。本研究はパーキンソン病のモデルマウスを経時的、横断的に解析しパーキンソン病の病態に迫る研究である。2022年度は凝集体モデルの解析を中心に行なった。凝集体モデルとして中脳ドーパミン細胞特異的にオートファジーを欠損したマウスにsynucleinトランスジェニックマウスを掛け合わせることにより、凝集体の形成過程を観察した。方法としてはマウス脳を4%パラホルムアルデヒドにより固定後にドーパミン神経領域を薄切し、免疫染色により観察した。Synuclein トランスジェニックマウスを掛け合わせることにより、個々の凝集体面積が拡大し、ドーパミン細胞内の単位面積当たりの凝集体数も増大した。さらにドーパミン細胞数をカウントしたところ神経細胞死が亢進していた。一方、コントロールとして比較したsynuclein トランスジェニックマウスには明らかな凝集体の形成は確認されないが、老化によりパーキンソン病に類似した運動症状が出現し、ドーパミン細胞の細胞死が確認された。明らかな凝集体形成がないにも関わらず細胞死が誘発される原因を追求した。