Clarification of the mechanism of the tumor microenvironment related to treatment resistance to pancreatic cancer

阐明肿瘤微环境与胰腺癌治疗耐药相关的机制

基本信息

批准号：
21K16458
负责人：
行田悠
金额：
$ 3万
依托单位：
Juntendo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

膵癌は、抗癌剤治療中に高頻度に治療抵抗性を示す予後不良な癌である。この治療抵抗性に関して、癌間質に多く存在する癌内線維芽細胞(Carcinoma-associated fibroblasts : CAFs)の関与が示唆されているが、その分子機構については不明な点が多い。そこで本研究は、抗癌剤治療後に外科的に切除された臨床検体から膵癌細胞とCAFsを抽出し、これらの共培養系や共移植patient-derived tumor xenograft (PDX)モデルを駆使して、CAFsがどのように膵癌の治療抵抗性の獲得に寄与しているか、分子レベルで解明する。CAFsと膵癌細胞の相互作用を媒介する遺伝子やシグナルを同定し、膵癌の薬剤抵抗性におけるCAFsの役割を明らかにする。そして治療効果予測に有用なバイオマーカーの同定や新規個別化治療法開発に役立てることを目的としている。申請者らは術前化学療法後に手術により摘出された残存膵癌より線維芽細胞の樹立を試みた。現在まで２４例中１５例において、癌部よりCＡＦｓ、コントロールとして非癌部より対照線維芽細胞の樹立に成功した。上皮細胞、間葉系細胞や血球系細胞に特異的な抗体を使用した免疫組織染色を施行し純度の高い線維芽細胞が樹立されていることが確認された。また、RNA-sequencingにより非癌部由来の対照線維芽細胞と比較して、CAFsにおいて有意に発現が亢進している遺伝子が複数同定された。これらの遺伝子が治療前よりCAFsで高発現していたのかあるいは術前化学療法によりCAFsで誘導されたのかは不明である。今後は、CAFsが抗癌剤抵抗性に寄与しているか否か、同定された遺伝子の治療抵抗性への関与を明らかにする予定である。

胰腺癌是一种癌症，预后较差，在抗癌药物治疗期间经常表现出对治疗的抗药性。关于这种对治疗的抗性，已经提出，癌基质中丰富的内属成纤维细胞（CAF）的参与，但关于它们的分子机制有很多未知。因此，这项研究从抗癌药物治疗后从手术中除去临床标本中提取胰腺癌细胞和CAF，并使用这些共培养系统和共移植患者衍生的患者衍生的肿瘤异种移植（PDX）模型来阐明CAF如何在胰腺癌中获得抗药性的抗药性。我们确定了介导CAF和胰腺癌细胞之间相互作用的基因和信号，并阐明CAF在耐药性在胰腺癌中的作用。目的是确定可用于预测治疗有效性并帮助开发新的个性化治疗方法的生物标志物。申请人试图建立成纤维细胞比术前化疗后手术切除的残留胰腺癌。迄今为止，在24例病例中，有15例已通过癌区域的CAF成功建立，并作为对照的非癌区域控制成纤维细胞。已经证实，使用对上皮细胞，间质细胞和血细胞特异性的抗体，通过免疫组织化学染色建立了高纯性成纤维细胞。此外，与来自非癌区域的对照成纤维细胞相比，RNA测序确定了CAF中的几种基因，这些基因在CAF中显着增加。目前尚不清楚这些基因是否在治疗前在CAF中高度表达，或者是否是由术前化学疗法诱导的。将来，我们计划阐明CAF是否有助于抗癌耐药性及其参与确定基因的治疗耐药性。