AT/RTにおけるRAD21遺伝子の機能解析と治療標的としての可能性

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研究目的:非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍(AT/RT)は、小児の難治性悪性腫瘍でその有効な治療薬はない。申請者は、これまでにRAD21遺伝子がAT/RTの新規治療標的になる可能性を示したが、AT/RTのRAD21遺伝子機能は未解明の状態である。本研究は、AT/RTにおけるRAD21遺伝子の機能を明らかにするとともに、RAD21遺伝子を標的とする臨床的意義を示すことを目的とする。研究方法:AT/RTにおけるRAD21遺伝子の機能を明らかにするために、腫瘍細胞モデルおよび公開データベースの情報を用いて研究を計画した。まず臨床検体を用いた検証で、病理標本で免疫染色での評価を行った。また、独自の腫瘍細胞株を用いてRAD21遺伝子を抑制した際の細胞の変化を観察を計画した。結果:AT/RT患者の病理標本を用いて、胚性幹細胞様遺伝子発現を確認した。京都大学で過去10年間に手術を行なった5例を対象とした。各症例の病歴および多能性関連遺伝子発現を免疫組織学的検査(SALL4, LIN28A, LIN28B)で検討した。対象とした5例は、男性1例、女性4例。初発時年齢は0歳、1歳が2例ずつ、1例が24歳であった。全例で摘出術が行われ、INI1染色でINI1蛋白発現の消失を確認した。多能性関連遺伝子発現の検討では、多くの例でSALL4の発現を認め(n=4/5)、LIN28A(n=2/4)、LIN28B(n=2/4)で染色を認めた。臨床検体データベースを用いた検討では、AT/RTは髄芽腫や膠芽腫などの悪性腫瘍と比較してSALL4の発現が優位に高いことを確認した(p<0.0001)。考察:これまでに、AT/RTの臨床標本を用いた免疫組織学的検討で、胚性幹細胞様遺伝子発現が亢進していることを確認した。今後、 AT/RTにおけるRAD21遺伝子の病態の関与に関して、さらに研究を進めていく。