Signaling pathways in self-renewal and differentiation of cardiovascular stem cells

心血管干细胞自我更新和分化的信号通路

基本信息

项目摘要

Die Fallot`sche Tetralogie ist der häufigste schwere Herzfehler im Kindesalter mit einer Häufigkeit von 1 auf 3000 Geburten (1). Die Ätiologie begann man erst in den letzten zehn Jahren näher zu verstehen. Genetische Studien im Menschen konnten einige Gene identifizieren, die für vererbte und sporadische Formen der Fallot`schen Tetralogie verantwortlich sind. Diese Gene kodieren für Schlüsselmoleküle, die konservierte regulatorische Netzwerke der frühen Kardiogenese steuern (2). Die Existenz zwei bestimmter Populationen kardialer Vorläuferzellen, eine Zellgruppe, die ausschließlich den linken Ventrikel und eine zweite, die hauptsächlich den Ausflußtrakt, den rechten Ventrikel und die Vorhöfe bilden, hat einen neuen Zugang in der Interpretation angeborener Herzfehler ermöglicht. Die Erkrankung kann damit nicht als ein Defekt in einem bestimmten Gen, sondern als Defekt in der Bildung, Expansion und Spezifizierung einer definierten Population embryonaler Herzvorläuferzellen verstanden werden (3). Der Transkriptionsfaktor ISL1 markiert diese zweite Gruppe von kardialen Progenitorzellen (4-7). Bisher ist nicht viel über die Zielgene von ISL1 während der Herzentwicklung bekannt, und wie Gene, die als ursächlich für angeborene Herzfehler identifiziert wurden, Zellentscheidungen in der ISL1 Zelllinie beeinflussen. Die Hauptziele dieses Antrages sind im folgenden aufgeführt: (1) die Entschlüsselung der funktionellen Rolle von ISL1 abhängigen Zielgenen, die bei einem genomweiten ChIP-Seq Ansatzes identifiziert wurden; (2) die Erzeugung induzierter pluripotenter Stammzellen (iPS) von gesunden Kontrollen und Patienten, die an schweren Formen der Fallot`schen Tetralogie mit Entwicklungsdefekten in Herzkompartimenten, die durch ISL1+ Herzvorläufer gebildet werden (Ausflußtrakt und ventrikuläres Septum) leiden; (3) die Differenzierung dieser iPS Zellen in ISL1+ kardiovaskuläre Progenitorzellen und die Identifizierung eines Panels an Oberflächenmarkern zur Antikörper-basierten Aufreinigung der Zellen; und (4) der Gebrauch von ISL1+ Präkursorzellen, die aus iPS Zellen von Fallot`schen Tetralogie Patienten gewonnen wurden, als Modellsystem, um molekulare und zelluläre Mechanismen der gestörten Spezifizierung und Differenzierung in vitro zu untersuchen. Wir erwarten, dass diese Arbeiten neue wichtige Einblicke geben werden, wie pathologische Veränderungen in transkriptionellen oder epigenetischen Programmen von Progenitorzellen während der Herzbildung in bestimmten strukturellen Herzfehlern resultieren.
法洛的四则运算法是在幼儿园里用一个3000年前的数字来表示赫兹费勒(1)。人类的哲学始于10世纪初。人的遗传学研究可以识别出一个基因,即Fallot 'schen Tetralogie的vererbte和sporadische形式。Diese Gene kodieren für Schlüsselmoleküle,die konservierte regulatorische Netzwerke der frühen Kardigenese steuern(2). Die festimmter Populationen kardialer Vorläuferzellen,eine Zellgruppe,die ausschließlich den linken Ventrikel und eine zweite,die hauptsächlich den Ausflußtrakt,den rechten Ventrikel und die Vorhöfe bilden,hat einen neuen Zugang in der Interpretation angeborener Herzfehler ermöglicht.该研究不能在一个最好的遗传学中得出结论,而应该在培养、扩展和特殊化方面得出结论,即一个确定的人口胚胎发育韦尔登是正确的(3)。ISL 1转录因子标记了第二个孕激素组(4-7)。Bisher ist nicht viel über die Zielgene von ISL 1 während der Herzentwicklung bekannt,and wie Gene,die als ursächlich für angeborene Herzfehler identifiziert wurden,Zellentscheidungen in der ISL 1 Zelllinie beeinfluussen.这些主要的缺点是:(1)通过一种基因组测序ChIP-Seq分析鉴定出的ISL 1功能性作用的结果;(2)控制和病人的诱导多能性Stammzellen(iPS),是一种在赫兹波中比较完整的具有发展性缺陷的Fallot ′ schen四联症的新形式,die durch ISL 1 + Herzvorläufer gebildet韦尔登(3)ISL 1+心血管系统中的iPS Zellen差异和基于Zellen的抗肿瘤免疫诊断的面板识别;(4)在ISL 1 + Präkursorzellen的基础上,建立了一个由Fallot ′ schen Tetralogie Patienten建立的iPS Zellen模型,该模型是一个分子系统,并在体外研究了其识别和区分机制。我们知道,这种新的劳动力会产生韦尔登效应,就像病理学上的遗传转化或生殖器表观遗传学项目在最佳的遗传结构中产生遗传效应一样。

项目成果

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