Gentherapeutische Ansätze zur Korrektur pathophysiologischer Veränderungen in der Herzinsuffizienz

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Die Herzinsuffizienz hat eine große klinische und epidemiologische Bedeutung. die bisherigen Therapiekonzepte sind symptomatisch. Zelluläre Schlüsselmechanismen in der Pathophysiologie der Herzinsuffizienz sind die Desensibilisierung der ß-adrenergen Signaltransduktion und Apoptosemechanismen. Mittels adenoviralen und adeno-assoziierten viralen (AAV-) Gentransfers soll die wirkung von molekularen Interventionen an der Rezeptor-GProtein-regulierten Kontraktion und an der Regulation des apoptotischen Zelltodes im Herzen in vitro an ventrikulären Kardiomyozyten und in vivo am Gesamtorgan untersucht werden. Geplant sind 1) Resensibilisierung des ß-adrenergen Systems mittels Hemmung der ß-adrenergen Rezeptorkinase-1 (ß-ARK1) durch Expression der ßy-"scavenger" ßARKct (C-Terminus der ßARK1) bzw. Phosducin, 2) molekulares "bypassing" der ß-adrenergen Signaltransduktion durch Expression heterologer Gs-koppelnder Rezeptoren, 3) Inhibition der Apoptose durch Expression des Apoptose-Suppressor-Proteins p35 und ICAD (Inhibitor der Caspaseaktivierten Desoxyribonukleasen). Die Interventionen sollen auf akute und chronische Effekte der kardialen Kontraktilität verglichen werden. Die Ergebnisse sollen einen möglichen gentherapeutischen Ansatz zur Behandlung der systolischen Kontraktionsstörung für zukünftige klinische Anwendungen liefern.