NASH病態における線維芽細胞の腸管バリア機構制御メカニズムの解明

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非アルコール性脂肪肝炎（NASH）の発症・進展には腸管透過性の亢進による腸内細菌由来の抗原や代謝産物の経門脈的な流入と続発する肝臓内の自然免疫の活性化の重要性が明らかになってきた。本研究では腸管上皮透過性の改善に重要な新規腸管線維芽細胞の同定と機能解析より、新規NASH治療法の開発を目指すこととし、以下のように検証を進めた。NASHモデルマウスの腸管線維芽細胞においてシングルセルRNA-seq解析を行ったところ、通常食マウスには存在しない細胞集団を同定した。この細胞集団は腸管上皮幹細胞の維持・機能に必須であるWnt、Rspo3などのニッチ因子が高発現していたため、腸管内dysbiosisの情報を受け取り、腸管上皮バリア機能の改善に寄与しているのではないかと考えられた。更に解析を進め、この細胞集団特異的な細胞表面マーカーを探索し、それを基に、どのような特徴をもつ細胞集団であるかをFACS解析にて調べた。一方、上記検討で用いた高脂肪・高コレステロール食によるNASHモデルマウスの作製には半年と長期間を要するため、より短期間で作製可能な代替モデルが使用できるかについて検討した。高脂肪・高コレステロール食では、FACS解析にて腸管線維芽細胞集団の表現型が大きく変化したため、これを指標とし、メチオニン・コリン欠乏食および超高脂肪コリン欠乏メチオニン減量食において4-12週間、経時的に解析を行った。