Dual/panアゴニストによるPPARα/δ/γの差動的制御メカニズムの解明

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様々なPPARアゴニストとPPARα/δ/γとの結晶構造取得を目指した。PPARδ-LBD/PPARγ-LBDタンパク質の発現と精製はPPARα-LBDとほぼ同じように行い、高純度に精製タンパク質を得ることができた。まず、Fibrate系薬のうち、Bezafibrate, Fenofibric acid, PemafibrateのPPAR3サブタイプとの活性測定・結晶構造取得を行った。うちPPARαとの複合体は既に成功し、報告している。それぞれのPPAR3サブタイプへの活性測定をPPARα/δ/γ転写活性化能、Coactivator結合能、熱安定性測定でそれぞれ行った結果、BezafibrateはPPAR panアゴニスト, Fenofibric acidはα/γ dualアゴニスト, Pemafibrateは非常に強いPPARα活性を持つが高濃度ではδ/γも活性化した。この結果を踏まえて複合体結晶を作成したところ、BezafibrateとPemafibtateはPPAR3サブタイプとの複合体、Fenofibric acidはPPARα/γ との複合体を得た。これらの結果を纏め、論文発表した。また、NASH治験薬のLanifibranor, Elafibranor, Seladelparについても活性測定と結晶作成を行っている。Lanifibranor はNASHに対する第３相試験中だが、Elafibranor, Seladelpar はNASHに対する試験は中止となっている。LanifibranorとSeladelparはPPAR3サブタイプとの複合体、ElafibranorはPPARaのみ複合体構造を得ている。今後は結晶構造取得に加えて、NASHの治療効果にも注目して実験を行っていく予定であり、現在はNASHモデルマウスを作成し、NASHの評価方法の確立を行なっている。