Dual/panアゴニストによるPPARα/δ/γの差動的制御メカニズムの解明

阐明双/泛激动剂对 PPARα/δ/γ 的差异调节机制

• 批准号: 22K15049
• 负责人: 鎌田 祥太郎
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Showa Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15049/
• 关键词: PPAR; X線結晶構造解析; NASH

様々なPPARアゴニストとPPARα/δ/γとの結晶構造取得を目指した。PPARδ-LBD/PPARγ-LBDタンパク質の発現と精製はPPARα-LBDとほぼ同じように行い、高純度に精製タンパク質を得ることができた。まず、Fibrate系薬のうち、Bezafibrate, Fenofibric acid, PemafibrateのPPAR3サブタイプとの活性測定・結晶構造取得を行った。うちPPARαとの複合体は既に成功し、報告している。それぞれのPPAR3サブタイプへの活性測定をPPARα/δ/γ転写活性化能、Coactivator結合能、熱安定性測定でそれぞれ行った結果、BezafibrateはPPAR panアゴニスト, Fenofibric acidはα/γ dualアゴニスト, Pemafibrateは非常に強いPPARα活性を持つが高濃度ではδ/γも活性化した。この結果を踏まえて複合体結晶を作成したところ、BezafibrateとPemafibtateはPPAR3サブタイプとの複合体、Fenofibric acidはPPARα/γ との複合体を得た。これらの結果を纏め、論文発表した。また、NASH治験薬のLanifibranor, Elafibranor, Seladelparについても活性測定と結晶作成を行っている。Lanifibranor はNASHに対する第３相試験中だが、Elafibranor, Seladelpar はNASHに対する試験は中止となっている。LanifibranorとSeladelparはPPAR3サブタイプとの複合体、ElafibranorはPPARaのみ複合体構造を得ている。今後は結晶構造取得に加えて、NASHの治療効果にも注目して実験を行っていく予定であり、現在はNASHモデルマウスを作成し、NASHの評価方法の確立を行なっている。

PPARα/δ/γ crystal structure PPARδ-LBD/PPARγ-LBD is a highly purified, highly purified substance. Determination of PPAR3 activity and crystal structure of Fibrate, Bezafibrate, Fenofibrate acid and Pemafibrate PPAR α complex is successful and reported. PPARα/δ/γ activation energy, Coactivator binding energy, thermal stability determination, Bezafibrate PPARα/δ/γ dual activation, Pemafibrate PPAR α/γ activation at very high concentrations. As a result, the PPARα/γ complex was prepared by Bezafibrate and Pemafibrate. The results of this paper are intertwined and the paper is published. Lanifibranor, Elafibranor, Seladelpar, etc. Lanifibranor, Seladelpar, NASH, etc. Lanifibranor Seladelpar PPAR3 complex, Elafibranor PPAR 3 complex In the future, we will focus on the establishment of NASH treatment results, but now we will establish NASH treatment methods.

项目成果

Fibrate系脂質異常症薬Bezafibrate、Fenofibric acidおよびPemafibrateのPPARα／δ／γサブタイプ選択性に関する機能的および構造的な洞察

贝特类降血脂药物苯扎贝特、非诺贝酸和培马贝特的 PPARα/δ/γ 亚型选择性的功能和结构见解

• 发表时间: 2022
• 作者: Honda Akihiro;Kamata Shotaro;Akahane Makoto;Machida Yui;Uchii Kie;Shiiyama Yui;Habu Yuki;Miyawaki Saeka;Kaneko Chihiro;Oyama Takuji;Ishii Isao;鎌田 祥太郎，内井 希恵，垣生 有希，金子 知央，小森 優奈，本多 彰宏，石井 功;本多 彰宏，鎌田 祥太郎，赤羽 真，町田 優衣，内井 希恵，椎山 結，垣生 有希，宮脇 瑳恵佳，金子 知央，大山 拓次，石井 功
• 通讯作者: 本多 彰宏，鎌田 祥太郎，赤羽 真，町田 優衣，内井 希恵，椎山 結，垣生 有希，宮脇 瑳恵佳，金子 知央，大山 拓次，石井 功

NASH治験薬であるElafibranor、Lanifibranor及びSeladelparのPPARα/δ/γサブタイプへの結合・活性化様式の解析

NASH在研药物Elafibranor、Lanifibranor和Seladelpar与PPARα/δ/γ亚型的结合和激活模式分析

• 发表时间: 2022
• 作者: Honda Akihiro;Kamata Shotaro;Akahane Makoto;Machida Yui;Uchii Kie;Shiiyama Yui;Habu Yuki;Miyawaki Saeka;Kaneko Chihiro;Oyama Takuji;Ishii Isao;鎌田 祥太郎，内井 希恵，垣生 有希，金子 知央，小森 優奈，本多 彰宏，石井 功
• 通讯作者: 鎌田 祥太郎，内井 希恵，垣生 有希，金子 知央，小森 優奈，本多 彰宏，石井 功