X線結晶構造解析を基盤としたBLT2作働薬の開発

基于X射线晶体结构分析的BLT2激动剂的开发

• 批准号: 19KK0199
• 负责人: 横溝 岳彦
• 金额: $ 11.81万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-10-07 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19KK0199/
• 关键词: Gタンパク質共役型受容体; 生理活性脂質; 創傷治癒; 炎症性腸疾患; GPCR; 作働薬

1)BLT2作動薬のスクリーニング　腸内細菌が産生するとされている中鎖、分枝鎖酸化脂肪酸40種を入手し、BLT2に対する作働活性をスクリーニングした。2つの化合物にBLT2作働活性を見いだしたが、濃度依存性を検討したところ、既存のBLT2作働薬CAY10583よりも一桁以上高い濃度を必要とすることが明らかとなった。今後、脂肪酸鎖長、水酸基の位置、分枝鎖の構造などを変化させてBLT2作働活性の高い化合物への変換を試みる。2)BLT2大量発現系の構築　COVID-19のまん延のため、英国Sosei-Heptares社での研究を行うことができず、BLT2大量発現系の構築における進展は得られなかった。2022年5月に大学院生をSosei-Heptares社に半年間派遣し、遅れているBLT2大量発現系の構築を目指したい。そのために、2021年度の研究費の一部を2022年度に繰り越した。3)BLT2作働薬の標的疾患の対策　英国Sosei-Heptares社の研究チームと、月に一回の定期的なオンライン会議を行い、BLT2作働薬が有効と考えられるヒト疾患の同定を目指している。具体的には、ヒト炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎、クローン病)の患者検体を用いたRNASeq解析の結果や、抗BLT2抗体を用いたヒト検体の免疫染色のデータを共有している。また、順天堂大学で作成したBLT2過剰発現マウス、BLT2欠損マウスにデキストラン硫酸(DSS)含有水を摂取させることでDSS大腸炎を惹起させ、そのマウス大腸組織を英国Sosei-Heptares社に送付して免疫染色を行う予定である。

1)BLT2 activity is related to the production of 40 kinds of meso-and branched chain fatty acids by intestinal bacteria. 2. The activity of BLT2 is very high, and the concentration-dependent model is discussed. The existing BLT2 activity is CAY10583. The concentration of BLT2 is very high. In the future, the fatty acid chain length, the position of the water acid group, and the structure of the branched chain will be changed, and the high activity compounds of BLT2 will be changed. 2) Construction of BLT2 mass production system COVID-19 and its extension, research conducted by Sosei-Heptares, UK, and progress in construction of BLT2 mass production system. In May 2022, the Sosei-Heptares Society sent students to the BLT2 for six months. The research fee for 2021 is part of the research fee for 2022. 3)BLT2 as a target disease for research by Sosei-Heptares UK. Regular monthly meetings are held. BLT2 as a target disease for research. Specific inflammatory bowel disease (ulcerative colitis, colitis) patient samples were analyzed using RASEQ and anti-BLT2 antibodies were analyzed using immunostaining. BLT2 has been developed by Shun Tien University. BLT 2 has been damaged by sulfuric acid (DSS). DSS contains water. Colitis is caused by DSS. Immunostaining is performed by Sosei-Heptares.

项目成果

ロイコトリエンB4-BLT1軸は抗糸球体基底膜腎炎モデルの病態促進に寄与する

白三烯B4-BLT1轴有助于抗肾小球基底膜肾炎模型的病理学促进

• 发表时间: 2020
• 作者: 遅源;佐伯和子;横溝岳彦;長田克之 菱川大介 相良洋 横溝岳彦 渡辺すみ子 進藤英雄 清水孝雄;塩田遼太郎 城愛理 横溝岳彦 鈴木祐介
• 通讯作者: 塩田遼太郎 城愛理 横溝岳彦 鈴木祐介

高度不飽和脂肪酸のステロイドホルモン産生における機能解明

阐明高度不饱和脂肪酸在类固醇激素产生中的功能

• 发表时间: 2020
• 作者: 遅源;佐伯和子;横溝岳彦;長田克之 菱川大介 相良洋 横溝岳彦 渡辺すみ子 進藤英雄 清水孝雄;塩田遼太郎 城愛理 横溝岳彦 鈴木祐介;K Kon K Ishizuka H C Lee-Okada K Arai A Uchiyama H Fukada S Yamashita T Yokomiz K Ikejima;奥野利明 横溝岳彦;李慶賢 李賢哲 横溝岳彦
• 通讯作者: 李慶賢 李賢哲 横溝岳彦

Heptares(英国)

七星（英国）

Deficiency of BLT1, the high-affinity receptor for LTB4, alleviates allergic conjunctivitis in mice.

BLT1（LTB4 的高亲和力受体）的缺乏可减轻小鼠的过敏性结膜炎。

• 发表时间: 2019
• 作者: Hirakata T.;Lee C. H.;Yasukawa K.;Adachi K.;Saeki K.;Okuno T.;Murakami A.;Matsuda A.;Yokomizo T.
• 通讯作者: Yokomizo T.

LTB4-BLT1軸による糸球体腎炎の病態制御機構の解明と治療への応用.

阐明LTB4-BLT1轴对肾小球肾炎的病理控制机制及其在治疗中的应用。

• 发表时间: 2021
• 作者: 塩田遼太郎;城愛理;奥野利明;鈴木祐介;横溝岳彦.
• 通讯作者: 横溝岳彦.