M型ピルビン酸産生酵素依存的トリセルラータイトジャンクション形態形成機構の解明

阐明M型丙酮酸产生酶依赖性三细胞紧密连接形态发生机制

• 批准号: 22K15100
• 负责人: 中津 大貴
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Tokyo Institute of Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15100/
• 关键词: 癌化; 上皮細胞; タイトジャンクション; トリセルラータイトジャンクション; ピルビン酸産生酵素; キナーゼ; 細胞接着; バイオインフォマティクス

癌による年間死者数は日本だけでも数十万人と推定されている。また、高齢化の進展による発症率の増加から、今後患者数、死者数とも大幅に増えると予想されている。タイトジャンクションは複数のタンパク質や脂質で構成される構造体で、上皮細胞同士を接着する機能を持つ。そして、同機能が癌化した上皮細胞の増殖や浸潤といった悪性化の原因を抑制すると示唆されている。トリセルラータイトジャンクションは、三細胞接触点に形成されるタイトジャンクションで構成タンパク質の局在化が正常な機能発現に必須であるが、局在化の制御機構の多くは未知である。研究者らは先行研究で、ピルビン酸産生酵素であるPKM1が、構成タンパク質であるLSRとTricellulinのトリセルラータイトジャンクションへの局在化を促進することを発見した。また、局在化の促進が、二細胞接触面に形成されるタイトジャンクションであるバイセルラータイトジャンクションへのLSRとTricellulinの局在化の抑制を介して行われることも明らかにした。そして本研究では、マウス乳腺由来癌化上皮細胞であるEpH4細胞を用いて上記のメカニズムの解明を進めている。そして、バイオインフォマティクスの技術を用いた論文やデータベース情報の解析によるメカニズム推定と実験的な検証から、PKM1がチロシンキナーゼPYK2の発現量を増加させることで、トリセルラータイトジャンクションへのLSRとTricellulinの局在化を促進することを明らかにした。また、PKM1による遺伝子発現量の調節因子であるSMAD4の不活性化がPYK2の発現量増加の要因であること、SMAD4の不活性化が277残基目のチロシンのリン酸化抑制にあることも確認した。また、トリセルラータイトジャンクションの形態形成と正常な機能発現が、癌化上皮細胞の増殖に与える影響の分析にも成功した。

The number of people who died from cancer during the 1980s was estimated to be hundreds of thousands in Japan. However, the progress of high-risk diseases has led to an increase in the rate of cancer, and the number of patients and deaths will increase significantly in the future. The plurality of タイトジャンクションは のタンパク substance and lipids are composed of される structures and epithelial cells are connected together and their functions are maintained.そして、The same function as canceration したThe proliferation and infiltration of epithelial cells といった悪 Sexualization のcauses をSuppression するとshows instigation されている.トリセルラータイトジャンクションは, three-cell contact point formation されるタイトジャンクションで composition The quality of the system is a must, and the control mechanism of the situation is unknown. The researcher is the first to study the enzyme PKM1 that produces pyridine acid, and the protein that makes up the enzyme LSR ricellulin のトリセルラータイトジャンクションへのbureau in the chemical を promotion することを発见した.また, promotion of localization, formation of two-cell contact surface, されるタイトジャンクションであるバイセルラータイトジャンクションへのLSRとTricellulinのbureau in the chemical's suppression をmediated して行われることも明らかにした. In this study, the epithelial cancerous epithelial cells of the mammary gland are derived and EpH4 cells were used.そして、バイオインフォマティクスのTechnologyを用いたpaperやデータベースInformationのAnalyze the evidence of the presumed によるカニズムと実験, PKM1 がチロシンキナーゼPYK2's current amount is increased by させることで, トリセルラータイトジャンクションへのLSRとTricellulinのbureau in the chemical promotion することを明らかにした. It is necessary to inactivate PKM1 and PKM1, and to increase the amount of current regulator of SMAD4 and PYK2. Due to the inactivation of SMAD4, the acidification inhibition of residue 277 of SMAD4 has been confirmed.また, トリセルラータイトジャンクションのmorphosis and normal machine It is possible to successfully analyze the proliferation and impact of cancerous epithelial cells.