脳内分泌蛋白質LGIファミリーの脳機能における機能重複性と特異性の解明

阐明脑内分泌蛋白 LGI 家族脑功能的功能冗余和特异性

基本信息

批准号：
22K15208
负责人：
宮崎裕理
金额：
$ 2.91万
依托单位：
National Institute for Physiological Sciences
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15208/
关键词：
LGI3 ADAM22 分泌タンパク質神経疾患関連遺伝子知的障害 LGIファミリー

项目摘要

脳神経疾患の病態を理解する上で、疾患の原因遺伝子産物の機能を明らかにすることは極めて重要である。LGIファミリータンパク質（LGI1-4）は、中枢及び末梢神経系に発現する分泌タンパク質であり、LGIファミリー遺伝子の変異は、てんかん（LGI1、LGI2の機能異常）、知的障害・ミオキミア（筋攣縮）（LGI3の機能異常）、もしくは末梢神経髄鞘低形成（LGI4の機能異常）などの異なる神経疾患を引き起こすことが明らかにされつつある。このような病態の多様性から、LGIファミリーは遺伝子間で互いに異なる生理的な役割を担っていると考えられてきた。一方で、LGIファミリータンパク質は共通の受容体膜タンパク質であるADAM22ファミリーと結合することが報告されており、また最近我々は少なくとも一部の神経細胞の軸索上で、これらのタンパク質群が共局在しており共通の機能を有している可能性を見出した。本研究では、軸索上に共局在するLGIファミリーや受容体分子の役割を詳細に明らかにすることで、LGIファミリーに共通あるいは特異的な生理機能を解明することを目的とする。また、これらを通じてLGIファミリーの機能異常がどのように神経疾患の病態形成に寄与するのかを明らかにすることを目指す。2022年度は、LGIファミリーの中でも十分に機能解析が行われていなかったLGI3の生理学的役割を明らかにするために、LGI3ノックアウトマウスの表現型解析をおこなった。

在理解颅神经系统疾病的病理学时，阐明该疾病的基因产物的功能非常重要。 LGI family proteins (LGI1-4) are secreted proteins expressed in the central and peripheral nervous systems, and mutations in the LGI family genes are being shown to cause different neurological diseases such as epilepsy (dysfunction in LGI1 and LGI2), intellectual disability, myoxia (dysfunction in LGI3), or peripheral nerve hypomyelination （LGI4中的功能障碍）。由于病理的多样性，LGI家族被认为在基因之间起着不同的生理作用。另一方面，据报道，LGI家族蛋白与一种常见的受体膜蛋白ADAM22家族结合，并且我们最近发现这些蛋白质基团共定位并至少在某些神经元的轴突上具有共同的功能。这项研究旨在通过详细阐明LGI家族和受体分子在轴突上共定位的LGI家族常见或特异性的生理功能。此外，我们旨在阐明LGI家族中异常情况如何通过这些努力促进神经疾病的发病机理。在2022年，我们对LGI3基因敲除小鼠进行了表型分析，以阐明LGI3的生理作用，LGI3在LGI家族中尚未进行充分的功能分析。