新規シナプス伝達修飾分子LGI1/ADAM22/23の構造基盤の解明

阐明新型突触传递修饰分子 LGI1/ADAM22/23 的结构基础

• 批准号: 10J02876
• 负责人: 横井 紀彦
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: National Institute for Physiological Sciences
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10J02876/
• 关键词: シナプス可塑性; LGI1; ADAM22; てんかん; 蛋白質複合体; AMPA型グルタミン受容体; 海馬; 神経回路

LGI1は、ヒトでてんかんを引き起こす30以上の変異が報告され、また、辺縁系脳炎を引き起こす自己抗体の主要な標的であることが知られている。つまり、LGI1がヒトの神経活動に重要な役割を担うことは明白である。これまでに我々は、LGI1ノックアウト(KO)マウスが生後三週間以内にてんかん発作により全て死亡すること、LGI1がシナプス膜貫通蛋白質ADAM22、ADAM23と複合体を形成すること、そして、AMPA型グルタミン酸受容体の機能制御を行うことを見出してきた。しかしながら、LGI1の機能阻害とてんかん発症の分子病態メカニズムは未だ明らかではなかった。申請者はヒトでてんかんを引き起こすLGI1変異体の分泌活性を網羅的に検討し、分泌型と分泌阻害型に分類した。次に、生理機能への変異の影響を評価するため、分泌阻害型、分泌型変異体LGI1を発現するトランスジェニックマウスを作成した。LGI1変異体のヘテロ接合型マウスは、ペンチレンテトラゾールに対する痙攣感受性が野生型に比べ高かったことから、ヒトのてんかんモデルマウスとなることが示された。次に、マウス脳内でのLGI1変異体の機能欠損を生化学的、組織化学的に調査した結果、野生型LGI1がシナプス間隙へ分泌され、ADAM22、ADAM23と結合するのに対し、分泌不全型変異体は構造異常のために小胞体に留まり、最終的には分解されること、分泌型変異体はADAM22との結合が選択的に阻害されていることを見出した。以上の結果はLGI1の変異によって引き起こされるてんかんが、分泌不全、タンパク間相互作用不全を原因とする構造病(conformational disease)であることを示し、LGI1/ADAM22による脳の興奮性シナプス伝達制御機構の重要性が示された。さらに分泌不全型変異体の培養細胞からの分泌が、ある小分子により促されることも見出した。これは、LGI1変異によって引き起こされるてんかんの治療法に知見を与えるものである。

LGI1 is the main target of antibodies against human beings.つまり、LGI1がヒトの神経活动に重要な役割を担うことは明白である。The functional control of AMPA-type acid receptors was demonstrated during the formation of membrane penetrating proteins ADAM22 and ADAM23 complexes within three weeks of life. LGI1 is a functional barrier to disease and molecular pathology. Applicants are classified into three types: secretory type and secretory inhibition type. To evaluate the effects of different physiological functions, secretion inhibition type and secretion type LGI1 are produced. LGI1 has a higher susceptibility to spasticity than wild type. The results of biochemical and histochemical investigations of functional impairment of LGI1 variants in wild type, ADAM22 and ADAM23, as well as the results of structural abnormality, microcellular retention, final decomposition, and secretory inhibition of ADAM22 and ADAM 23, were also found. These results demonstrate the importance of structural disease, which is the cause of LGI1 differentiation, secretion failure, and incomplete interaction, and the excitability of LGI1/ADAM22. In addition, the secretion of small molecules in cultured cells with incomplete secretion was promoted. LGI1 is different.

项目成果

Molecular mechanisms for the human epilepsy caused by LGI1 mutations

LGI1突变引起人类癫痫的分子机制

• 发表时间: 2012
• 作者: 横井紀彦;深田正紀;深田優子;横井紀彦;横井紀彦;横井紀彦;横井紀彦
• 通讯作者: 横井紀彦

Dual modification of a triple-stranded β-helix nanotube with Ru and Re metal complexes to promote photocatalytic reduction of CO2.

• DOI: 10.1039/c0cc03015e
• 发表时间: 2011-02
• 期刊: Chemical communications
• 影响因子: 4.9
• 作者: Norihiko Yokoi;Y. Miura;Chen-Yuang Huang;Nobuyuki Takatani;H. Inaba;T. Koshiyama;S. Kanamaru;F. Arisaka;Y. Watanabe;S. Kitagawa;T. Ueno

Medical Bio 5月号

医学生物五月号

• 发表时间: 2010
• 作者: 岩崎陽一;横井紀彦;松井亮介;横井紀彦
• 通讯作者: 横井紀彦

Molecular Pathogenic Mechanisms of Human LGI1 Mutations Linked to Familial Lateral Temporal Lobe Epilepsy

人类LGI1突变与家族性外侧颞叶癫痫的分子致病机制

• 发表时间: 2013
• 作者: 横井紀彦;深田正紀;深田優子;横井紀彦;横井紀彦;横井紀彦
• 通讯作者: 横井紀彦

Molecular and cellular characterization of epilepsy-related LGI1 mutations

癫痫相关 LGI1 突变的分子和细胞特征

• 发表时间: 2011
• 作者: 横井紀彦;深田正紀;深田優子;横井紀彦;横井紀彦;横井紀彦;横井紀彦;松井亮介;横井紀彦;横井紀彦
• 通讯作者: 横井紀彦