神経過活動による海馬歯状回疑似未成熟化の分子機序の解明

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海馬歯状回特異的に光感受性遺伝子・チャネルロドプシンを発現させたトランスジェニックマウスを作成し、光刺激によって神経過活動し、過活動による長期的な細胞性質の変化を引き起こすメカニズムについて調べた。まず、すでに取得してあった光刺激による神経過活動を誘導したマウスの海馬歯状回のオミクス解析（RNA-seq・ATAC-seq）のデータをGEO Accessionに公開した。次に、公開データベースから取得したデータを活用し、大規模メタ解析を行った。その結果、分裂細胞の有糸分裂期に特異的に発現する遺伝子が、神経細胞であるにもかかわらず有意に発現上昇していることが明らかになった。続いて、神経過活動が細胞核構造にも有糸分裂期様の変化を引き起こすかを調べた。神経過活動を繰り返し誘導した神経細胞では、核膜の破綻、ヒストンH3のリン酸化の亢進、ヘテロクロマチン領域の拡大などが観察された。これらの変化は、いずれも分裂細胞の有糸分裂期において細胞核で起きるものである。このことから、神経過活動が神経細胞の細胞核においても有糸分裂期様の変化を引き起こすことがわかった。一般に有糸分裂期の開始は主にサイクリンB-CDK1によって誘導されると考えられている。そこで、遺伝子編集技術を用いてサイクリンBをノックアウトした状態で光刺激をおこなった。すると、光刺激を行っても有糸分裂期様の核構造の誘導が阻害されないことがわかった。また、神経過活動によるマウスの行動量の増加もサイクリンBのノックアウトによって阻害された。以上の結果から、サイクリンBの発現上昇とそれに引き続いて起こる有糸分裂期の擬似的な進行が、神経細胞におけるゲノム構造の変化をはじめとする長期持続する細胞性質の変化の分子メカニズムであることが示唆された。