多成分連結型天然物ビルドアップライブラリー法の確立

多成分ビルドアップライブラリー法の確立に向けて、抗菌天然物であるポリミキシン誘導体のライブラリー構築を実施した。アミノアルコールを有するポリミキシン誘導体を計12種類合成したのち、54種類のサリチルアルデヒドエステルとのセリン/スレオニンライゲーションを行うことで、約600種類からなるポリミキシン誘導体ライブラリーを構築した。ライブラリーの活性評価と再合成によるヒット化合物の同定を経て、優れた抗菌活性を示す誘導体を複数獲得するに至った。この中から、ポリミキシン耐性菌に対してより強い抗菌活性を示した誘導体を選択し、分子動力学シミュレーションによる作用機序の解析を実施した。その結果、グラム陰性細菌外膜に対して、ポリミキシン誘導体が膜透過を起こす過程において、新たに導入した置換基が分子全体の構造変化を誘起することで、膜透過を促進する可能性が示された。次に、セリン/スレオニンライゲーションを用いることで、ポリミキシンの骨格にアルデヒドを導入した。このアルデヒドは、ヒドラジドとのヒドラゾン形成反応によりさらなる修飾が可能である。現在、ヒドラゾン形成反応による二度目の誘導化を検討している。セリン/スレオニンライゲーションを2度用いることで、多成分ビルドアップライブラリーの構築もまた可能であり、サリチルアルデヒドエステルに変わる新たな反応性フラグメントの合成と反応の条件検討を行った。現在詳細について検討中であるが、種々のアミノアルコールに対するアシル化が可能なフラグメントを見出すに至っている。

多成分ビルドアップライブラリー法の確立に向けて、抗菌天然物であるポリミキシン誘導体のライブラリー構築を実施した。アミノアルコールを有するポリミキシン誘導体を計12種類合成したのち、54種類のサリチルアルデヒドエステルとのセリン/スレオニンライゲーションを行うことで、約600種類からなるポリミキシン誘導体ライブラリーを構築した。ライブラリーの活性評価と再合成によるヒット化合物の同定を経て、優れた抗菌活性を示す誘導体を複数獲得するに至った。この中から、ポリミキシン耐性菌に対してより強い抗菌活性を示した誘導体を選択し、分子動力学シミュレーションによる作用機序の解析を実施した。その結果、グラム陰性細菌外膜に対して、ポリミキシン誘導体が膜透過を起こす過程において、新たに導入した置換基が分子全体の構造変化を誘起することで、膜透過を促進する可能性が示された。次に、セリン/スレオニンライゲーションを用いることで、ポリミキシンの骨格にアルデヒドを導入した。このアルデヒドは、ヒドラジドとのヒドラゾン形成反応によりさらなる修飾が可能である。現在、ヒドラゾン形成反応による二度目の誘導化を検討している。セリン/スレオニンライゲーションを2度用いることで、多成分ビルドアップライブラリーの構築もまた可能であり、サリチルアルデヒドエステルに変わる新たな反応性フラグメントの合成と反応の条件検討を行った。現在詳細について検討中であるが、種々のアミノアルコールに対するアシル化が可能なフラグメントを見出すに至っている。