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多成分連結型天然物ビルドアップライブラリー法の確立

多组分链接天然产物建库方法的建立

基本信息

批准号：
22K15241
负责人：
勝山彬
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

多成分ビルドアップライブラリー法の確立に向けて、抗菌天然物であるポリミキシン誘導体のライブラリー構築を実施した。アミノアルコールを有するポリミキシン誘導体を計12種類合成したのち、54種類のサリチルアルデヒドエステルとのセリン/スレオニンライゲーションを行うことで、約600種類からなるポリミキシン誘導体ライブラリーを構築した。ライブラリーの活性評価と再合成によるヒット化合物の同定を経て、優れた抗菌活性を示す誘導体を複数獲得するに至った。この中から、ポリミキシン耐性菌に対してより強い抗菌活性を示した誘導体を選択し、分子動力学シミュレーションによる作用機序の解析を実施した。その結果、グラム陰性細菌外膜に対して、ポリミキシン誘導体が膜透過を起こす過程において、新たに導入した置換基が分子全体の構造変化を誘起することで、膜透過を促進する可能性が示された。次に、セリン/スレオニンライゲーションを用いることで、ポリミキシンの骨格にアルデヒドを導入した。このアルデヒドは、ヒドラジドとのヒドラゾン形成反応によりさらなる修飾が可能である。現在、ヒドラゾン形成反応による二度目の誘導化を検討している。セリン/スレオニンライゲーションを2度用いることで、多成分ビルドアップライブラリーの構築もまた可能であり、サリチルアルデヒドエステルに変わる新たな反応性フラグメントの合成と反応の条件検討を行った。現在詳細について検討中であるが、種々のアミノアルコールに対するアシル化が可能なフラグメントを見出すに至っている。

Multi-ingredient ビルドアップライブラリー法の向けて, antibacterial and natural The object's であるポリミキシン inducer のライブラリーconstructs を実士した. There are 12 types of アミノアルコールをするポリミキシン induced body Synthetic materials, 54 types of materialsセリン/スレオニンライゲーションを行うことで, about 600 Type of からなるポリミキシン inducer ライブラリーをConstruction した. Evaluating the activity of ライブラリーのをとRe-synthesized によるヒット compound の同定を経て, excellent れたantibacterial activity をshowing the inducer を multiple obtained するに to った.この中から、ポリミキシンresistant bacteria に対してよりstrong antibacterial activity をshow した inducerを选択し、Molecular Dynamics シミュレーションによるAction Machine Sequence Analysis を実时时した.その result, グラム negative bacterial outer membrane に対して, ポリミキシン inducer がmembrane permeation をstart こす process において, new The possibility of introducing a substituent group and changing the structure of the entire molecule to induce and promote membrane permeation is shown in the figure. Tsuna, セリン/スレオニンライゲーションを用いることで, ポリミキシンの Bone Style にアルデヒドをImport した.このアルデヒドは, ヒドラジドとのヒドラゾン form an anti-応によりさらなるmodificationがpossibleである. Now, the ヒドラゾン has formed the のによる二度目のinducing transformation を検多している.セリン/スレオニンライゲーションを2 degrees use いることで、Multi-component ビルドアップライブラリーのconstruction もまたpossibleであり、サリチルアルデヒドエステルに変わる新たなReactionary nature of the フラグメントのsynthetic and とreflexive conditions 検question を行った. Now let’s look at the details of the details対するアシル化がpossibleなフラグメントを见出すに to っている.

项目成果

期刊论文数量（2）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Solid-Phase Total Synthesis of Sandramycin and Its Analogues

桑德霉素及其类似物的固相全合成

DOI：
10.1021/acs.orglett.2c04327
发表时间：
2023
期刊：
Organic Letters
影响因子：
5.2
作者：
Komatani Yuya;Momosaki Kyoka;Katsuyama Akira;Yamamoto Kazuki;Kaguchi Rintaro;Ichikawa Satoshi
通讯作者：
Ichikawa Satoshi

スレオニルジアミノブタン酸スキャニングを用いたポリミキシン耐性菌に有効な創薬リードの創製

使用苏氨酰二氨基丁酸扫描创建有效对抗多粘菌素耐药细菌的药物先导物