多成分連結型天然物ビルドアップライブラリー法の確立

多组分链接天然产物建库方法的建立

基本信息

批准号：
22K15241
负责人：
勝山彬
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

多成分ビルドアップライブラリー法の確立に向けて、抗菌天然物であるポリミキシン誘導体のライブラリー構築を実施した。アミノアルコールを有するポリミキシン誘導体を計12種類合成したのち、54種類のサリチルアルデヒドエステルとのセリン/スレオニンライゲーションを行うことで、約600種類からなるポリミキシン誘導体ライブラリーを構築した。ライブラリーの活性評価と再合成によるヒット化合物の同定を経て、優れた抗菌活性を示す誘導体を複数獲得するに至った。この中から、ポリミキシン耐性菌に対してより強い抗菌活性を示した誘導体を選択し、分子動力学シミュレーションによる作用機序の解析を実施した。その結果、グラム陰性細菌外膜に対して、ポリミキシン誘導体が膜透過を起こす過程において、新たに導入した置換基が分子全体の構造変化を誘起することで、膜透過を促進する可能性が示された。次に、セリン/スレオニンライゲーションを用いることで、ポリミキシンの骨格にアルデヒドを導入した。このアルデヒドは、ヒドラジドとのヒドラゾン形成反応によりさらなる修飾が可能である。現在、ヒドラゾン形成反応による二度目の誘導化を検討している。セリン/スレオニンライゲーションを2度用いることで、多成分ビルドアップライブラリーの構築もまた可能であり、サリチルアルデヒドエステルに変わる新たな反応性フラグメントの合成と反応の条件検討を行った。現在詳細について検討中であるが、種々のアミノアルコールに対するアシル化が可能なフラグメントを見出すに至っている。

为了建立多组分堆积库方法，构建了多粘蛋白衍生物的库，即抗菌天然产物。在合成了总共12种含有氨基醇的多霉菌素衍生物，丝氨酸/苏氨酸连接54个水杨酸醛酯之后，构建了约600个多粘质衍生物的库。在评估了图书馆的活性和通过重生对命中化合物的鉴定后，获得了表现出极好的抗菌活性的多个衍生物。其中，选择了抗多氧蛋白抗性细菌的更强抗菌活性的衍生物，并通过分子动力学模拟分析了作用机理。结果，结果表明，新引入的取代基可以在多氧化物衍生物渗透到革兰氏阴性细菌外膜的过程中诱导整个分子的结构变化，从而促进膜渗透。接下来，通过使用丝氨酸/苏氨酸连接将醛引入多粘蛋白骨骼中。可以通过与氢氮化物形成的氢化形成反应进一步修饰醛。目前，我们正在考虑通过氢援助形成反应进行第二个衍生化。通过使用丝氨酸/苏氨酸连接两次，还可以构建一个多组分堆积文库，并合成一种新的反应性片段，该片段转化为水杨甲醛酯，并研究了反应条件。尽管目前正在讨论中，但我们已经找到了能够酰化到各种氨基醇的碎片。

项目成果

期刊论文数量（2）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Solid-Phase Total Synthesis of Sandramycin and Its Analogues

桑德霉素及其类似物的固相全合成

DOI：
10.1021/acs.orglett.2c04327
发表时间：
2023
期刊：
Organic Letters
影响因子：
5.2
作者：
Komatani Yuya;Momosaki Kyoka;Katsuyama Akira;Yamamoto Kazuki;Kaguchi Rintaro;Ichikawa Satoshi
通讯作者：
Ichikawa Satoshi

スレオニルジアミノブタン酸スキャニングを用いたポリミキシン耐性菌に有効な創薬リードの創製

使用苏氨酰二氨基丁酸扫描创建有效对抗多粘菌素耐药细菌的药物先导物