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天然物のフラグメント化を基軸とした抗菌薬の開発研究

基于天然产物裂解的抗菌药物研发

基本信息

批准号：
18H06098
负责人：
勝山彬
金额：
$ 1.91万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-08-24 至 2020-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

薬剤耐性菌に対して有効かつ、薬剤耐性が生じにくい新規抗菌薬を開発することを目的として、申請者の研究により薬剤耐性が生じにくいことが明らかとなった天然物、プラスバシンA3を基盤とした創薬化学研究を実施した。この際、本天然物が環状ペプチド部と脂溶性側鎖部という異なる部分構造からなり、それぞれの部分構造が独立して作用するという作用機序に注目し、アッセイ直前に両フラグメントをアシルヒドラゾンで連結する、アッセイ前合成を利用することとし、本手法の確立を目指し研究を実施した。申請者がこれまでに確立した液相合成法に基づき、固相合成法の確立に向けた検討を行った。固相合成に必要となるアミノ酸ユニットのうち、ヒドロキシアスパラギン酸、trans-3-ヒドロキシプロリン残基については対応するFmoc保護アミノ酸が必要となるが、ヒドロキシアスパラギン酸については、アスパギン酸を出発物質として6工程の変換により、必要な両エナンチオマーを合成した。trans-3ヒドロキシプロリンについては、申請者が開発したジアステレオ選択的Joullie-Ugi 三成分反応と2工程の変換により、ジペプチドユニットとして合成した。脂溶性側鎖部分は、後にアシルヒドラジンないしはアルデヒドへと変換可能なアルキンを導入したものを合成することとし、対応するユニットの合成を完了した。次に、合成したそれぞれのユニットを用いてペプチド固相合成を検討し、環化前駆体を合成した。

For the purpose of developing new antimicrobial agents, the applicant's research on resistant bacteria should be carried out on the basis of natural substances and A3. In this case, the natural material has a partial structure of a ring top part and a fat-soluble side lock part, and the partial structure of the ring top part and the fat-soluble side lock part function independently. The action mechanism is focused on, and the ring top part and the fat-soluble side lock part function are connected. The pre-synthesis of the ring top part and the fat-soluble side lock part can be utilized. The establishment of the method is pointed out and studied. The applicant has established the base phase synthesis method and the solid phase synthesis method. Solid phase synthesis is necessary for the synthesis of acid derivatives, trans-3-nitrogen-containing residues, Fmoc protection, and acid derivatives. Trans-3 is a three-component reaction of Joullie-Ugi, which is open to applicants and selected by them. Trans-3 is a three-component reaction of Joullie-Ugi and selected by applicants. The fat-soluble side lock is not easy to replace. The second phase of synthesis is the synthesis of cyclized precursors.