天然物のフラグメント化を基軸とした抗菌薬の開発研究

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薬剤耐性菌に対して有効かつ、薬剤耐性が生じにくい新規抗菌薬を開発することを目的として、申請者の研究により薬剤耐性が生じにくいことが明らかとなった天然物、プラスバシンA3を基盤とした創薬化学研究を実施した。この際、本天然物が環状ペプチド部と脂溶性側鎖部という異なる部分構造からなり、それぞれの部分構造が独立して作用するという作用機序に注目し、アッセイ直前に両フラグメントをアシルヒドラゾンで連結する、アッセイ前合成を利用することとし、本手法の確立を目指し研究を実施した。申請者がこれまでに確立した液相合成法に基づき、固相合成法の確立に向けた検討を行った。固相合成に必要となるアミノ酸ユニットのうち、ヒドロキシアスパラギン酸、trans-3-ヒドロキシプロリン残基については対応するFmoc保護アミノ酸が必要となるが、ヒドロキシアスパラギン酸については、アスパギン酸を出発物質として6工程の変換により、必要な両エナンチオマーを合成した。trans-3ヒドロキシプロリンについては、申請者が開発したジアステレオ選択的Joullie-Ugi 三成分反応と2工程の変換により、ジペプチドユニットとして合成した。脂溶性側鎖部分は、後にアシルヒドラジンないしはアルデヒドへと変換可能なアルキンを導入したものを合成することとし、対応するユニットの合成を完了した。次に、合成したそれぞれのユニットを用いてペプチド固相合成を検討し、環化前駆体を合成した。