肺がん転移時の間葉上皮転換過程における薬剤耐性の変動とそのメカニズムの解明

点击翻译按钮获取中文摘要

がん転移は原発巣の上皮系細胞が間葉系細胞へ形質転換上皮間葉転換（EMT）する現象と、その間葉系細胞が転移先の上皮系細胞に戻る現象間葉上皮転換（MET）の２段階のプロセスにより成立する。本研究では、EMTの誘導に伴って亢進したがん細胞の排出系トランスポーター（TP）の機能が、METを誘導したときにも保持されているのか、あるいは変動するのかを明らかにすること、およびそのメカニズムを解明し、がん細胞の転移・浸潤時のEMT/METの一連の過程における薬剤耐性の変動を明らかにすることを目的とする。さらに、MET誘導時の排出系TPの機能の保持や変動がin vivoにおいても再現されるか否か、肺がん細胞をリンパ系に転移させた動物モデルを用いて検討する。我々はすでに、EMTを惹起した肺がん細胞においては薬物排出TPの活性が上昇し、がん細胞の薬剤耐性が亢進することを明らかにしている。転写調節因子SnailによるEMT肺がん細胞におけるP-糖タンパク質（P-gp）が活性化され、それは足場タンパク質Moesin（Msn）によって制御されている可能性が示唆された。本研究では、肺がん細胞をデキサメタゾン (DEX) で処理してMETを誘導し、Ezrin（Ezr）とP-gpのmRNA発現量および膜タンパク質発現量は有意に増加した。P-gp基質であるRhodamine123 (Rho123) を用いて活性、Paclitaxelを用いて毒性を評価した。DEXによるMET肺がん細胞におけるP-gpの活性が上昇し、それはEzrによって制御されている可能性が示唆された。EMT肺がん細胞におけるP-gpの活性化は、Msnによって制御され、MET肺がん細胞におけるP-gpの膜発現はEzrによって制御されている可能性が示唆された。P-gpの発現および活性の制御メカニズムは、細胞の状態によって異なることが考えられた。