Role of a novel histone modification regulator in immune response

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我々は新規ヒストン修飾制御因子として核小体タンパク質Xを同定し、分子XがヒストンH3K27me3修飾を制御すること、さらに乳癌の形成・進展に影響を与えることを明らかにしてきた。興味深いことに、 我々のこれまでのトランスクリプトーム解析から、分子X欠損乳癌細胞株では炎症関連遺伝子の発現が亢進していることが明らかとなったが、分子Xの免疫応答での役割は不明である。以下2点について着目し、解析を進めた。研究項目1：自然免疫応答における分子Xの役割分子Xを欠損させたRaw264.7細胞をdsRNAアナログpoly(I:C)により刺激し、トランスクリプトーム解析を行った。分子X欠損マクロファージ細胞ではpoly(I:C)刺激により、１型IFNや炎症性サイトカインを基軸とする炎症応答関連遺伝子の発現が顕著に亢進していた。興味深いことに分子Xの欠損のみでも、１型IFN産生に重要であるTBK1のリン酸化までは生じるものの、IRF3のリン酸化は生じないことが明らかとなり、この炎症応答の変容は未知の調節機構を介している可能性がある。さらに分子X以外にも、分子Xと機能連関が見られる特定の核小体分子の欠損により、自然免疫応答が著しく変容することを特定した。現在、核小体の変化が炎症応答の変容を引き起こすための責任分子を特定しており、さらに詳細な分子機構を明らかにする。研究項目2：B細胞クラススイッチ(CSR)における分子Xの役割B細胞において分子Xの発現が高いこと、ヒストン修飾制御はB細胞クラススイッチに重要であることから、分子XのCSRにおける役割を検討した。分子Xを欠損したマウスリンパ腫由来細胞CH12F3-2Aでは、特定のサイトカイン刺激に応じたIgAへのクラススイッチが上昇することが明らかとなった。現在、この詳細な分子機構の解析を早急に進めている。