クロマチンリモデリング因子による酸化ストレス制御を介した新規大腸癌治療法の開発

通过染色质重塑因子控制氧化应激开发新型结直肠癌治疗方法

基本信息

批准号：
22K15546
负责人：
中村元
金额：
$ 3万
依托单位：
Sapporo Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15546/
关键词：
大腸癌 NRF2 クロマチンリモデリング複合体

项目摘要

切除不能大腸癌の予後は未だ極めて不良である．申請者はこれまで，大腸癌において細胞表面膜貫通蛋白であるsix-transmembrane epithelial antigen of the prostate 1(STEAP1)が，酸化ストレスに対する生体防御遺伝子の発現を誘導する転写因子として知られるnuclear factor-erythroid 2-related factor 2(NRF2)の発現を誘導し，細胞内活性酸素種を低下させることでアポトーシスを回避していることを見出した．以後の検討で，代表的なクロマチンリモデリング複合体であるPBAFに特異的に存在する複数のサブユニットとNRF2との間に正の相関が存在することを明らかにした．そこで今回，将来的な新規治療法の開発を目論み，大腸癌におけるクロマチンリモデリング複合体のNRF2を中心とした酸化ストレス制御機構を解析することを立案し研究を進めてきた．まず第一に，The Cancer Genome Atlas(TCGA)を解析し，PBAFに特異的に存在する複数のサブユニットが大腸癌の予後にいかに寄与するかを検討した．その結果，AT-Rich Interaction Domain 2(ARID2), Bromodomain Containing 7(BRD7), Polybromo-1(PBRM1), PHD Finger Protein 10(PHF10)の発現が上昇している大腸癌患者は有意に予後良好であることを示した．今後これらの分子とNRF2との関連についての解析を検討している．

不可切除的结肠癌的预后仍然极为差。申请人先前已经发现，前列腺1（STEAP1）的六跨膜上皮抗原是一种细胞表面跨膜蛋白，通过诱导核因子2相关因子2（NRF2）的表达来避免凋亡，这种转录因子是一种诱导生物防御型依赖氧化的转录因子，并且反应型氧化均反应性氧化型和低反应性。在随后的研究中，我们揭示了NRF2与PBAF中特有的多个亚基之间存在正相关，PBAF是代表性的染色质重塑复合物。因此，为了将来开发一种新的治疗方法，我们计划并研究了染色质重塑复合物（主要是NRF2）在结肠癌中氧化应激控制机制的分析。首先，我们分析了癌症基因组地图集（TCGA），以研究PBAF中特异性的多个亚基有助于结肠癌的预后。结果表明，在富含相互作用结构域2（ARID2），含有7（BRD7），多溴-1（PBRM1）和PhD手指蛋白10（PHF10）的溴结构域2（ARID2）表达增加的结肠癌患者的预后明显更好。现在，我们正在考虑分析这些分子与NRF2之间的关系。