視神経脊髄炎におけるセルフリーDNAを介した内因性自然免疫活性化機構の解明

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先行実験でNMOSD患者血清では好中球由来のcell-free DNA濃度が上昇していたことから、NETosisに着目した。健常者ないしNMOSD患者血清で健常者好中球を刺激、NETosisを誘導し、それを固定せずにSytox-greenでの染色、あるいはNeutrophil ElastaseのELISAでの測定にて評価したところ、NMOSD患者血清刺激群でNETosisは誘導されていることが示された。これらの結果から、NMOSD血清がNETosisの誘導因子を有することが示された。AQP4抗体がNETosisを惹起できるかどうかを検討しているが、患者由来のrecombinant AQP4抗体は好中球におけるNETosisを誘導しなかったことから、NMOSD患者血清においてAQP4抗体以外の因子がNETosisを誘導することが想定された。また、アデノシン受容体は、好中球のcyclic AMP形成を誘発し、過剰なNETosis誘導を制御することが報告されている。さらに、ホスホジエステラーゼ阻害剤であるジピリダモールは、アデノシンの細胞外濃度を上昇させ、cAMPの分解を阻害することが報告されている。NMOSD患者血清によるNETosis誘導がジピリダモールで薬理学的に抑制できるかどうかを検討するため、NMOSD患者血清で刺激した好中球をジピリダモールの存在下および非存在下で培養を行った。その結果、ジピリダモールで処理すると、SYTOX green陽性細胞が有意に減少、Neutrophil Elastaseの誘導の阻害、いずれも見られた。これらのことからNMOSD患者血清はNETosis誘導能を有し、ジピリダモールによって薬理学的介入が可能であることを示した。