凝集体結合タンパク質SGTAの解析を通じた神経変性疾患の分子病態解明

通过分析聚集结合蛋白 SGTA 阐明神经退行性疾病的分子病理学

• 批准号: 22K15731
• 负责人: 窪田 瞬
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Yokohama City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15731/
• 关键词: 神経変性疾患; タンパク質凝集体; 神経核細胞質内封入体

神経組織におけるタンパク質凝集体の沈着は多くの神経変性疾患に共通して見られる重要な病理学的な特徴の一つである. 凝集体の構成因子はそれぞれの疾患により異なるが凝集体形成過程には共通の分子病態の存在が考えられ, 神経変性疾患に共通した病態機序と関連する可能性が注目されている. 凝集体は主に疾患特異的な異常タンパク質から構成されるが, その他に数多くの凝集体結合タンパク質が含まれ, 凝集体形成に関与すると考えられるが詳細は明らかでない.SGTAは申請者らが神経変性疾患モデル細胞の凝集体から独自に見つけ出した凝集体結合タンパク質で先行研究においてハンチントン病モデル細胞, モデルマウスにおいて神経細胞内凝集体と共局在することを示した. また, ヒト剖検組織でも脊髄小脳変性症 (spinocerebellar ataxia: SCA) 1, SCA2, SCA3, 歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症といったポリグルタミン病の神経核内封入体ならびに 多系統萎縮症のグリア細胞質内封入体に共局在する事を示した. 本研究はSGTAが各種神経変性疾患の凝集体形成や構造, 毒性といった性質に影響を与えるのか, さらに凝集体が取り込むRNA結合タンパク質およびRNAにどのような影響を与えるのかを解明することを目的とした. まずSGTAと各種凝集体が共局在するのかを検証した. 培養細胞に対してαシヌクレイン凝集体, TDP43凝集体, UBQLN2凝集体を形成させてSGTAと各種病原タンパク質との免疫細胞染色を行ったがSGTAと各種凝集体との共局在はみられなかった. また, これらの培養細胞に対してSGTAを過剰発現させても凝集体形成に変化はみられなかった. SGTAと凝集体の結合には特異性があり, SGTAが凝集体に影響を与える分子メカニズムの解明にはさらさなる検証が必要である.

蛋白质聚集体在神经组织中的沉积是许多神经退行性疾病常见的重要病理特征之一。尽管骨料的组成因子因疾病的不同而有所不同，但在骨料形成过程中存在共同的分子病理，并且引起人们的注意，因为它们可能与神经退行性疾病常见的病理机制有关。聚集体主要由疾病特异性的异常蛋白质组成，但是许多其他骨料结合蛋白被认为参与了聚集体的形成，但细节尚不清楚。 SGTA是一种骨料结合蛋白，申请人在神经退行性疾病模型细胞的聚集体中独立发现，在先前的研究中，已经证明它们与亨廷顿疾病模型细胞和模型小鼠中神经内神经元的聚集物进行了共定位。脊椎动指（SCA）1，SCA2，我们表明它在多谷氨酰胺疾病的核内包含物中共定位，例如SCA3和LOBLIDUS PALLIDUS LOUIS LOUIS萎缩，以及在胶质细胞质质含量中的多系统植物植物的神经胶质细胞囊肿中。这项研究旨在阐明SGTA是否影响各种神经退行性疾病的骨料形成，结构和毒性的特性，以及它如何影响聚集体占用的RNA结合蛋白和RNA。首先，我们研究了SGTA和各种聚集体共定位。我们形成了α-突触核蛋白聚集体，TDP43聚集体和UBQLN2聚集体，以染色的细胞染色SGTA和各种致病蛋白，但未观察到SGTA和各种聚集体的共定位。这些培养的​​细胞上过表达的SGTA表现出骨料形成没有变化。 SGTA和聚集体之间的结合是特异性的，需要进一步验证以阐明SGTA影响聚集体的分子机制。