凝集体難病の予防法確立に向けた小胞体膜タンパク質品質管理機構の解明

点击翻译按钮获取中文摘要

本研究の目的はタンパク質凝集体難病の予防法確立である。タンパク質凝集体の異常蓄積はアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）をはじめとする神経変性疾患において共通の病理学的特徴であり、発症要因とも捉えられている。これまで小胞体膜微小環境にタンパク質凝集体の形成を抑止する機能（凝集抑止機能）が備わることを見出し、同機能の実体分子として小胞体7回膜貫通タンパク質Ceroid Lipofuscinosis Neuronal protein 6(CLN6)を報告した。研究代表者はCLN6を取り巻く分子ネットワークを解明することで、小胞体膜微小環境においてタンパク質凝集を制御する「タンパク質品質管理機構」を実証できると考えており、研究期間内に「タンパク質品質管理機構」に基づくタンパク質凝集体難病の予防法提示を目指している。令和4年度には、単離・同定済みのCLN6の共働候補分子について細胞から個体レベルまでを解析し、以下3点を明らかにした。（１）CLN6共働候補分子のうち、2分子が凝集抑止機能を発揮することを確認し、（２）CLN6における2分子の結合領域を明らかにした。（３）CRISPR-Cas9システムを利用してゼブラフィッシュ受精卵で共働候補分子をノックアウトすることでタンパク質品質管理機構の不全モデル確立を目指した。この研究成果は、小胞体膜微小環境における「タンパク質品質管理機構」の一端を明らかにしたことを意味しており、タンパク質凝集体難病全般を「タンパク質品質管理機構」の破綻が引き起こす疾患として捉えなおすことで新規の治療・予防法を提示できると考えている。