一過性骨髄異常増殖症の発症過程における短型GATA1タンパクの機能解析
短GATA1蛋白在短暂性髓样增生发病机制中的功能分析
基本信息
- 批准号:22K15897
- 负责人:
- 金额:$ 2.91万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
- 财政年份:2022
- 资助国家:日本
- 起止时间:2022-04-01 至 2024-03-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
一過性骨髄異常増殖症(Transient abnormal myelopoiesis: TAM)は、近年増加しているダウン症児の生下時に合併する前白血病疾患である。TAM患者のうち約60%は自然寛解するが、約20%は死亡し、残りの約20%は一度寛解を経た後、さらに数年以内に追加変異を獲得し、急性巨核芽球性白血病(DS-AMKL)へと進展することが知られている。特にTAM発症に関連する責任遺伝子としてGATA1遺伝子が同定されているにも関わらず、その働きについては詳細が不明である。正常細胞においてGATA1タンパクは、完全長タンパク(GATA1-fl)とN末端ドメインを欠く短型タンパク(GATA1s)の2種類のアイソフォームを有し、GATA1遺伝子変異が生じると、新規の異常タンパクが誘導されるわけではなく、GATA1-flが翻訳されずGATA1sのみが翻訳される。我々は、このことからGATA1s自身が発現時期や量によって独自の働きをもつのではないかと考え、GATA1sの機能解析を行っている。我々はこれまでに、TAM患者由来疾患iPS細胞を用いた解析により、GATA1sの発現レベルを調節することで、TAMの表現型に相当する未分化な血液前駆細胞の産生量の増加や、DS-AMKLのリスクとなり得る巨核芽球形前駆細胞の産生量と前駆細胞の長期残存に影響を与える表現型を見出した。本研究の目的は、この表現型を誘導する転写因子としてのGATA1sの独自の働きを検討するため、TAM疾患iPS細胞を用いて、血球分化の段階毎にChIP-seqを行い、GATA1sの発現量が低発現の細胞と高発現の細胞における結果を比較することで、TAM発症及び、DS-AMKLへの進展における病態分子メカニズムの解明に迫ろうとするものである。
短暂性异常骨髓虫(TAM)是一种与唐氏综合症儿童的出生有关的疾病,近年来一直在增加。大约60%的TAM患者自发缓解,但死亡约为20%,剩余的20%得到缓解,并且在几年之内,已知将获得额外的突变,从而导致急性巨型质量质细胞性白血病(DS-AMKL)。特别是,尽管GATA1基因被确定为与TAM发作相关的负责基因,但其功能的细节尚不清楚。在正常细胞中,GATA1蛋白具有两种同工型:全长蛋白(GATA1-FL)和缺乏N末端结构域(GATA1S)的短蛋白,并且当发生GATA1基因突变时,没有诱导新的异常蛋白,并且不会诱导GATA1-FL,并且GATA1-FL不会翻译,并且只翻译了Gata1s。基于此,我们认为GATA1本身可能具有独特的功能,具体取决于时间和表达量,并且正在对GATA1进行功能分析。我们先前曾使用来自TAM患者的疾病的IPS细胞进行了分析,并发现了一种影响未分化的血祖细胞产生的表型,该细胞的产生与TAM表型相当,以及巨核细胞祖细胞的产生以及祖细胞的长期存活,这可能是ds-amkl的风险。这项研究的目的是研究GATA1S作为诱导这种表型的转录因子的独特功能,并研究通过使用TAM病IPS细胞的血细胞分化的每个阶段进行chip-Seq的taM发育和向DS-AMKL的病理分子机制,并在tAM病IPS细胞的每个阶段进行CHIP-SEQ,并比较gata1s的低和高表达细胞的结果。
项目成果
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专著数量(0)
科研奖励数量(0)
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专利数量(0)
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