一過性骨髄異常増殖症の発症過程における短型GATA1タンパクの機能解析

短GATA1蛋白在短暂性髓样增生发病机制中的功能分析

• 批准号: 22K15897
• 负责人: 西中 瑶子
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15897/
• 关键词: 発がん; ダウン症候群; 白血病; 転写因子; 一過性骨髄異常増殖症; GATA1sタンパク

一過性骨髄異常増殖症（Transient abnormal myelopoiesis: TAM）は、近年増加しているダウン症児の生下時に合併する前白血病疾患である。TAM患者のうち約60%は自然寛解するが、約20%は死亡し、残りの約20%は一度寛解を経た後、さらに数年以内に追加変異を獲得し、急性巨核芽球性白血病（DS-AMKL）へと進展することが知られている。特にTAM発症に関連する責任遺伝子としてGATA1遺伝子が同定されているにも関わらず、その働きについては詳細が不明である。正常細胞においてGATA1タンパクは、完全長タンパク(GATA1-fl)とN末端ドメインを欠く短型タンパク(GATA1s)の2種類のアイソフォームを有し、GATA1遺伝子変異が生じると、新規の異常タンパクが誘導されるわけではなく、GATA1-flが翻訳されずGATA1sのみが翻訳される。我々は、このことからGATA1s自身が発現時期や量によって独自の働きをもつのではないかと考え、GATA1sの機能解析を行っている。我々はこれまでに、TAM患者由来疾患iPS細胞を用いた解析により、GATA1sの発現レベルを調節することで、TAMの表現型に相当する未分化な血液前駆細胞の産生量の増加や、DS-AMKLのリスクとなり得る巨核芽球形前駆細胞の産生量と前駆細胞の長期残存に影響を与える表現型を見出した。本研究の目的は、この表現型を誘導する転写因子としてのGATA1sの独自の働きを検討するため、TAM疾患iPS細胞を用いて、血球分化の段階毎にChIP-seqを行い、GATA1sの発現量が低発現の細胞と高発現の細胞における結果を比較することで、TAM発症及び、DS-AMKLへの進展における病態分子メカニズムの解明に迫ろうとするものである。

Transient abnormal myeloiesis (TAM) is increasing in recent years and is associated with pre-leukemic disorders at birth. About 60% of TAM patients had spontaneous remission, about 20% died, about 20% had residual remission, and additional abnormalities were acquired within a few years. Acute megakaryocytic leukemia (DS-AMKL) was progressive. In particular, the responsibility for TAM symptoms is unknown. Normal cells contain GATA1 variants, complete long variants (GATA1-fl), N-terminal variants, short variants (GATA1s), GATA1 variants, new variants, and GATA1-fl variants. GATA1s is a new generation of GATA1s. It is a new generation of GATA1s. We found that the expression of GATA1s was regulated by the phenotype of TAM, the production of undifferentiated progenitor cells increased, the production of megakaryocytic progenitor cells increased, and the long-term survival of progenitor cells was affected by the phenotype of DS-AMKL. The objectives of this study were to investigate the expression factors that induce GATA1s in isolation, TAM disease iPS cell use, ChIP-seq activity in the stages of blood cell differentiation, GATA1s production versus low production, and high production of cells. The results were compared between TAM disease and DS-AMKL disease progression.