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アセチル化修飾によるmTORシグナルの陰陽制御機構と老化制御

mTOR信号阴阳调控机制及乙酰化修饰调控衰老

基本信息

批准号：
19K11726
负责人：
安田邦彦
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Teikyo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

我が国は高齢化に伴い糖尿病といった生活習慣病やアルツハイマー病などの罹患率の増加が大きな社会問題となっている。この問題解決として健康長寿の延伸及び生活の向上を目指す必要があり、そのためには老化のメカニズムの解明が必須となる。これまでの研究でカロリー制限による抗老化作用及び寿命延伸作用として、インスリンを起点としたAkt-mTORシグナル系、さらに長寿遺伝子と呼ばれるサーチュインによる制御、加えて細胞老化（老化細胞から分泌されるSASP（細胞老化関連分泌物質）による慢性炎症が加齢性疾患の増悪化）の３つの主要な経路の関与が明らかになってきた。本研究はmTORシグナルの新規制御因子としてアセチル化修飾関連分子として脱アセチル化酵素であるHDAC6（mTOR抑制因子）及びアセチル化酵素関連分子であるMdm20（mTOR活性化因子））を見出したことから、これら分子によるmTORシグナル系制御の詳細な分子機構および老化に対する効果を明らかにすることを目的にしている。昨年度はアセチル化修飾による細胞老化に対する影響について検証した結果、Mdm20が新たに細胞老化を誘発するSASP因子の抑制因子の下流に位置することを明らかにした。本年度はMdm20がmTORシグナルだけでなく細胞老化も含めた生体老化全体に対する影響について網羅的に解析を行った。Mdm20発現抑制細胞を用いてNGS解析を行い、遺伝子発現パターンの変化について検証した。その結果、炎症時に増加するエイコサノイドの生合成系の遺伝子発現パターンに違いが認められた。細胞老化では慢性炎症を誘発することからMdm20が細胞老化にも密接に関わっていることを示唆している。今後は培養細胞レベルでエイコサノイド生合成や脂質代謝に対する作用点を明らかにし、さらに個体レベルでの影響についても遺伝子改変マウスを用いて検証する予定である。

The prevalence of diabetes mellitus in China is increasing. This problem must be solved in order to extend health and longevity and to improve life. These studies have identified three key pathways involved in the development of anti-aging and life extension effects, including Akt-mTOR system, long-lived genes, and cell aging (SASP (cell aging-related secretion substance)). In this study, new regulatory factors related to mTOR regulation, such as HDAC6 (mTOR inhibitor) and Mdm20 (mTOR activation factor), were identified to clarify the effects of molecular regulation on mTOR regulation and aging. In the past year, the influence of cell aging on cell aging has been investigated. The results show that Mdm20 is a new inhibitor of cell aging. This year, Mdm20 mTOR analysis was carried out to analyze the effects of cell aging on all aspects of biological aging Mdm20 expression inhibitor cells were detected by NGS analysis, and gene expression inhibitor cells were detected by PCR. As a result, inflammation increases, and the gene expression in the biosynthesis system increases. Cell aging induces chronic inflammation. Mdm20 is an indicator of cell aging. In the future, it is necessary to clarify the action point of cell culture and lipid metabolism, and to determine the effect of cell culture on lipid metabolism.