炎症性腸疾患の上皮異常脱分化および発癌機構をシングルセル解析で解明する

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令和４年度には潰瘍性大腸炎(UC)ならびに非炎症性腸疾患(非IBD)、それぞれ５患者ずつの大腸外科切除検体から精製した上皮を用いたシングルセルRNAシーケンシングを施行し、全患者のデータを統合した上で２群間の発現プロファイルの比較を行うことで、UC固有の発現プロファイルを示す未分化細胞集団が再現性を持って含まれることが確認できた。さらにこのUC固有未分化細胞集団において特異的に発現している分子の一部は、UC患者検体から樹立したオルガノイドにおいてもその発現亢進が維持されることから、UC患者の大腸上皮組織における幹細胞には、このUC固有未分化細胞の発現プロファイルが自律的に誘導されるようなジェネティックもしくはエピジェネティックな不可逆的変化が細胞分裂を跨いで保存されていることが示唆された。またこのようなUC特異的遺伝子の発現はオルガノイドの培養期間依存的に発現の亢進度合いが増幅されていく傾向も見出されたことから、このような不可逆的変化を受けている細胞は正常幹細胞由来の細胞に比べて分裂活性が高く、培養の過程において細胞競合に打ち勝って全細胞中に占める割合が増していっている可能性も示唆されている。さらにこのUC固有未分化細胞で発現が亢進している遺伝子の中には他臓器において発癌との関わりが報告されているものが複数含まれており、またパスウェイ解析でも細胞外マトリックス再構築や細胞増殖など、組織修復ならびに癌化との関わりが強く示唆されるものが挙がってくることから、我々はUC固有未分化細胞が腸炎関連大腸癌発生の素地になっている可能性を想定している。