Novel synthetic lethal therapy for biliary tract cancer via epigenetic DNA damage repair inhibition

胆道癌細胞株を用いて、各種PARP阻害剤による、細胞増殖抑制効果をしらべたところ、増殖抑制効果が高い細胞株と低い細胞株があることがわかった。それらの細胞株を用いて、相同組換えの程度を調べたところ、PAPR阻害剤の感受性が高い細胞株で、相同組換えの程度が高く、感受性が低い細胞株で低いことが明らかになった。そこで、DNAメチル化阻害剤であるAzacitidine、Decitabineを用いて、相同組換えの程度が抑制されるかどうか調べたところ、用量依存的に抑制効果があることがわかった。なお、胆道癌細胞株のベースラインでの、DNAメチル化の程度に有意差は認められなかった。PARP阻害剤に耐性を示した細胞株に対し、PARP阻害剤単剤、DNAメチル化酵素阻害剤単剤、および両者を用いて、細胞増殖抑制効果を見たところ、両者を用いた群において、おのおのの単剤群と比較して、増殖抑制効果が有意差をもって、増強していた。つまり、DNAメチル化阻害剤により、相同組換えがEpigeneticに抑制され、PARP阻害剤に対して、感受性を示すようになったと考えられる。いっぽう、PAPR阻害剤に感受性を示し、相同組換えが減弱している細胞株を用い、PAPR阻害剤を用いて、耐性化させ、単クローン化した細胞を作成した。PAPR阻害剤耐性株は、PAPR阻害剤に対する、細胞増殖抑制効果が親株と比較し減弱しており、また、相同組換えの程度が、親株と比較して増強していた。

胆道癌細胞株を用いて、各種PARP阻害剤による、細胞増殖抑制効果をしらべたところ、増殖抑制効果が高い細胞株と低い細胞株があることがわかった。それらの細胞株を用いて、相同組換えの程度を調べたところ、PAPR阻害剤の感受性が高い細胞株で、相同組換えの程度が高く、感受性が低い細胞株で低いことが明らかになった。そこで、DNAメチル化阻害剤であるAzacitidine、Decitabineを用いて、相同組換えの程度が抑制されるかどうか調べたところ、用量依存的に抑制効果があることがわかった。なお、胆道癌細胞株のベースラインでの、DNAメチル化の程度に有意差は認められなかった。PARP阻害剤に耐性を示した細胞株に対し、PARP阻害剤単剤、DNAメチル化酵素阻害剤単剤、および両者を用いて、細胞増殖抑制効果を見たところ、両者を用いた群において、おのおのの単剤群と比較して、増殖抑制効果が有意差をもって、増強していた。つまり、DNAメチル化阻害剤により、相同組換えがEpigeneticに抑制され、PARP阻害剤に対して、感受性を示すようになったと考えられる。いっぽう、PAPR阻害剤に感受性を示し、相同組換えが減弱している細胞株を用い、PAPR阻害剤を用いて、耐性化させ、単クローン化した細胞を作成した。PAPR阻害剤耐性株は、PAPR阻害剤に対する、細胞増殖抑制効果が親株と比較し減弱しており、また、相同組換えの程度が、親株と比較して増強していた。