NASHにおけるマスト細胞由来細胞外小胞による肝臓マクロファージの機能制御

NASH 中肥大细胞来源的细胞外囊泡对肝巨噬细胞功能的调节

• 批准号: 22K16056
• 负责人: 豊島 翔太
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Nippon Medical School
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16056/
• 关键词: マスト細胞; microRNA-155; マクロファージ; 肝臓マクロファージ; 細胞外小胞; 非アルコール性脂肪性肝疾患; microRNA

本研究計画では、マスト細胞と肝臓マクロファージの相互作用が, 非アルコール性脂肪肝炎 (NonAlcoholic SteatoHepatitis: NASH)の病態進行に関与するかを明らかにすることが目的である. この相互作用を制御する因子として, マスト細胞由来の細胞外小胞 (Extracellilar Vesicles: EVs)中のmiRNA-155 (miR155)に着目している.当該年度は, まずマスト細胞のNASHへの寄与を検証するために, Mast cell protease 5 (Mcpt5)のエクソン１にcre recombinaseを遺伝子導入したMcpt5-creマウスとRosa26にヒトジフテリア毒素受容体を遺伝子導入したR26-iDTRマウスを交配し, ジフテリア毒素誘導的マスト細胞欠損マウスを作製した. 同様に, マスト細胞のEVs中miR155のNASHへの関与を検証するために, Mcpt5-creマウスとmiR155のエクソン2にloxP配列を遺伝子導入したmiR155 floxマウスの交配を行い, マスト細胞特異的にmiR155を欠損させたマウス (Mcpt5-cre/miR155 floxマウス)を作製した.脂肪肝, 肝硬変, 肝がんへとNASHが進行していく過程において, マスト細胞の数の変化や役割を検証するために, ストレプトゾトシン投与と高脂肪食負荷によって, ヒトのNASHと同様の病態進行を示すSTAMモデルを作製し, マスト細胞の数の変化, miR155の発現レベルを解析した

The purpose of this study is to investigate the interaction between liver and liver cells and the pathogenesis of NonAlcoholic steatohepatitis (NASH). MiRNA-155 (miR155) in Extracellular Vesicles (EVs) from which cells originate is a factor that regulates this interaction. When the NASH virus was detected in this year, the Mast cell protease 5 (Mcpt5) gene was introduced into the R26-iDTR gene, and the Mast cell protease 5 (Mcpt5) gene was used to control the cell damage induced by the Mast toxin. Similarly, while the relationship between miR155 and NASH in EVs in Mast cells was verified, the loxP sequence between Mcpt5-cre and miR155 was introduced into the EVs of Mast cells and the miR155 flox was mated, and the Mast cell-specific miR155 flox was produced without damage (Mcpt5-cre/miR155 flox). Fatty liver, liver cirrhosis, liver cirrhosis, NASH progression, liver cirrhosis, liver cirrhosis,