ヨード輸送体ペンドリンは甲状腺機能亢進症の治療標的となるか

碘转运蛋白 pendrin 是甲状腺功能亢进症的治疗靶点吗？

• 批准号: 22K16394
• 负责人: 山内 一郎
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16394/
• 关键词: 甲状腺機能亢進症; ペンドリン; トランスクリプトーム; ヨード; TSH; バセドウ病; トランスポーター

バセドウ病に代表される甲状腺機能亢進症は頻度の高い疾患であるが、治療は抗甲状腺薬に代表される薬物療法を中心として数十年にわたり大きな変化がない。さらにはこの第一選択となっている抗甲状腺薬ですら、無顆粒球症などの重篤な副作用や治療抵抗性といった多くの問題を抱えている。我々は新規治療開発を目指し、TSH過剰発現による甲状腺機能亢進症モデルマウスを独自に開発し、研究基盤の構築を行ってきた。先行研究において、甲状腺機能亢進症モデルマウスの甲状腺を回収しトランスクリプトーム解析を行ったところ、甲状腺濾胞内にヨードを輸送するペンドリンの特異的発現亢進が見出された。本研究課題では、甲状腺機能亢進症の病態におけるペンドリンの意義を解明し、ペンドリン阻害に基づく同症の治療が可能か検証することを目的としている。上記の仮説をペンドリンノックアウトマウス(以下KOマウス)に対するTSH過剰発現実験を行い検証する。つまり、遺伝子ノックアウトによりペンドリン蛋白の発現量が増加し得ない生体環境においては、TSH過剰発現により惹起される甲状腺機能亢進症が減弱するという作業仮説を立てた。現在までの進捗として、KOマウスを入手、繁殖し、野生型、ヘテロKO、ホモKOのいずれにもTSH過剰発現処置を行った。しかし、我々の他のマウスに対する経験よりもTSH過剰発現の程度が弱く、バックグラウンドの違いによる可能性を疑った。その後C57BL/6Nバックグラウンドへとバッククロスを完了し、改めてTSH過剰発現処置を実施した。現在、血清、甲状腺を回収し、甲状腺機能測定、遺伝子発現評価、組織学的解析を進めている。以上のように、ヨード輸送を中心とした甲状腺生理学を発展させるだけでなく、甲状腺機能亢進症の新規治療創出をも目指し、研究を推進している。

バ セ ド ウ disease に representative さ れ る hyperthyroidism は high frequency の い disorders で あ る が, treatment は anti-thyroid 薬 に representative さ れ る を 薬 content therapy center と し て decades に わ た り big き な variations change が な い. さ ら に は こ の first sentaku と な っ て い る anti-thyroid 薬 で す ら, no particles ball な ど の heavy Benedict や な side effects in treatment of resistance と い っ た more く の problem を embrace え て い る. I 々 は new rules on treating open 発 を refers し, TSH turning 発 now に よ る hyperthyroidism モ デ ル マ ウ ス を に alone open 発 し line, research base plate の build を っ て き た. Leading research に お い て, hyperthyroidism モ デ ル マ ウ ス の thyroid を back 収 し ト ラ ン ス ク リ プ ト ー ム parsing line を っ た と こ ろ, thyroid follicular に ヨ ー ド を conveying す る ペ ン ド リ ン の specific 発 hyperthyroidism が now see the さ れ た. This research topic で は, hyperthyroidism の pathological に お け る ペ ン ド リ ン の meaning を interpret し, ペ ン ド リ ン resistance against に base づ く therapy の disease with が may か 検 card す る こ と を purpose と し て い る. Said written の 仮 を ペ ン ド リ ン ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス (KO マ ウ ス) に す seaborne る TSH through turning 発 now be 験 を line い 検 card す る. つ ま り, but 伝 ノ ッ ク ア ウ ト に よ り ペ ン ド リ ン protein の 発 now quantity が raised し have な い raw body environment に お い て は, TSH turning 発 now に よ り provoked さ れ る hyperthyroidism が abate す る と い う said to homework 仮 を made て た. Now ま で の into 捗 と し て, KO マ ウ ス を of, reproductive し, wild type, ヘ テ ロ KO, ホ モ KO の い ず れ に も TSH through turning line 発 処 now buy を っ た. し か し, I 々 の he の マ ウ ス に す seaborne る 経 験 よ り も TSH through turning 発 が weak く の degree, バ ッ ク グ ラ ウ ン ド の violations い に よ る possibility を suspected っ た. After そ の C57BL / 6 n バ ッ ク グ ラ ウ ン ド へ と バ ッ ク ク ロ ス を finished し, change め て TSH through turning 発 処 now buy を be applied し た. Now, serum, thyroid を efflorescations, thyroid function tests, 伝 results evaluation 価, histological analysis を into めて めて る る. Above の よ う に, ヨ ー ド conveying を center と し た thyroid physiology を 発 exhibition さ せ る だ け で な く, hyperthyroidism の new rules treatment makes を も refers し, research を propulsion し て い る.

项目成果

High-throughput Screening in Combination With a Cohort Study for Iodothyronine Deiodinases

碘甲腺原氨酸脱碘酶的高通量筛选与队列研究相结合

• DOI: 10.1210/endocr/bqac090
• 发表时间: 2022
• 期刊: Endocrinology
• 影响因子: 4.8
• 作者: Yamauchi Ichiro;Sakane Yoriko;Okuno Yukiko;Sugawa Taku;Hakata Takuro;Fujita Haruka;Okamoto Kentaro;Taura Daisuke;Yamashita Takafumi;Hirota Keisho;Ueda Yohei;Fujii Toshihito;Yasoda Akihiro;Inagaki Nobuya
• 通讯作者: Inagaki Nobuya

Effects of peripheral iodothyronine deiodinases on thyroid hormone economy: Insights from the overexpressing mice.

外周碘甲状腺原氨酸脱碘酶对甲状腺激素经济的影响：来自过度表达小鼠的见解。

• 发表时间: 2022
• 作者: Yamauchi I;Sakane Y;Yamashita T;Hakata T;Sugawa T;Fujita H;Okamoto K;Taura D;Hirota K;Ueda Y;Fujii T;Yasoda A;Inagaki N
• 通讯作者: Inagaki N

脱ヨード酵素と甲状腺機能 2022

脱碘酶和甲状腺功能 2022

• 发表时间: 2022
• 作者: Yamauchi I;Sakane Y;Yamashita T;Hakata T;Sugawa T;Fujita H;Okamoto K;Taura D;Hirota K;Ueda Y;Fujii T;Yasoda A;Inagaki N;山内 一郎
• 通讯作者: 山内 一郎

新規治療開発に向けたTSH受容体シグナルの分子機構解明

阐明TSH受体信号的分子机制以开发新疗法

• 发表时间: 2022
• 作者: Yamauchi I;Sakane Y;Yamashita T;Hakata T;Sugawa T;Fujita H;Okamoto K;Taura D;Hirota K;Ueda Y;Fujii T;Yasoda A;Inagaki N;山内 一郎;山内 一郎
• 通讯作者: 山内 一郎

新規過剰発現マウスを用いた脱ヨード酵素による甲状腺ホルモン作用調節機構の解析

使用新型过表达小鼠分析脱碘酶对甲状腺激素作用的调节机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 山内 一郎;坂根 依利子;山下 貴史;伯田 琢郎;須川 琢;藤田 晴香;岡本 健太郎;田浦 大輔;植田 洋平;藤井 寿人;八十田 明宏;稲垣 暢也
• 通讯作者: 稲垣 暢也