膵α細胞のIRS1制御性オートファジーにて調節されるグルカゴン分泌調節機構の探索

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糖尿病患者における血糖応答性グルカゴン反応障害の機構についてのこれまでの研究は、グルカゴン分泌をパラクラインに調節しているインスリンやソマトスタチンの変化、自律神経調節の障害などいずれも細胞外の調節因子に注目したものが多かったが、近年ではα細胞内調節機構が電気生理学的手法や、マウスモデルを用いた検討によって明らかにされつつある。本研究では、糖尿病患者にみられるグルカゴン分泌異常メカニズムの一つとして近傍に位置する膵β細胞からのインスリンシグナルが1型及び進行した2型糖尿病患者において減弱ないし消失していることを踏まえ、膵α細胞におけるインスリンシグナルを介したオートファジー機構を研究することにより、糖尿病患者におけるグルカゴン分泌異常に対する治療的アプローチを提供することを長期的目標としている。今回の研究課題において、申請者はインスリンシグナルを介した経路のうち、特にオートファジーを介する経路に着目し、膵α細胞においてインスリンシグナルを介したオートファジー遺伝子群の同定と、それら遺伝子群の1型糖尿病および進行した2型糖尿病における臨床的意義について考察することを目標としている。2022年度は、CRISPR/Cas9によりαTC6細胞から作成したオートファジー欠損細胞を用いて、インスリンシグナルに関わる経路の解析や、オートファジー誘導下での変化などについて検討した。また申請者が共著者として研究を分担した、ヒトα細胞のトランスクリプトーム解析のデータの最終結果を得ることができたため(10.雑誌論文の項参照)、それらの結果も用いてインスリンシグナルに関わるオートファジー経路がグルカゴン産生、分泌、細胞生存などにどのように関わっているのかについて検討を進めている。