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Elucidation of new pathophysiology of autoimmune pituitary diseases caused by a paraneoplastic syndrome

阐明副肿瘤综合征引起的自身免疫性垂体疾病的新病理生理学

基本信息

批准号：
22K16396
负责人：
蟹江慶太郎
金额：
$ 1.75万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

自己免疫性下垂体炎には腫瘍随伴症候群として発症する一群があることを見出し、その発症に特異的キラーT細胞が関与することを明らかにしてきた。しかし、患者固有のHLAを持つヒト下垂体を疾患モデルとして再現できないことから、病態についての十分な解析はなされておらず、さらに液性免疫としての補体依存性あるいは抗体依存性の細胞傷害活性の病態への関与も明らかではない。自己免疫性下垂体炎の患者由来iPS細胞を用いたin vitro疾患モデルを構築し、細胞性免疫および液性免疫の病態への関与を明らかにすることを通じて、腫瘍随伴症候群としての自己免疫性下垂体炎の病態解明とともに新規治療のシーズ探索を目指す。本研究は、①患者iPS細胞から下垂体の作成、②患者由来PIT-1特異的キラーT細胞の単離および患者由来下垂体との共培養を用いたin vitroモデル作成、③下垂体と患者血清、末梢血単核球細胞(PBMC)を用いたCDC活性、ADCC活性の評価、④in vitroモデルにおける細胞傷害の抑制因子の探索、⑤胸腺腫データベースを用いた解析の5ステップで実施する。①iPS細胞からの下垂体分化誘導手法を用いて、患者および健常人のiPS細胞由来下垂体（iPSC下垂体）を作成した。また、抗原タンパクであるPIT-1の制御下にGFPレポーターを発現するiPS細胞を用いて標的細胞の収集効率を高めた。②患者PBMCに対し、全長PIT-1タンパクをカバーする10アミノ酸ごとのペプチドを作成し、個別に添加して活性化するキラーT細胞を分取した。予備実験により特異的ペプチドを同定し、特異的T細胞の活性化（CD137発現）、細胞傷害性（CD107a発現）を確認していた。現在、これら下垂体細胞とキラーT細胞を共培養したin vitroモデルの条件最適化を行っている。

A group of T cells specific to immune pituitary disease associated with inflammatory disease The patient's own HLA is associated with pituitary disease, and the pathological changes are very analytic. The fluid immunity is complement dependent. The pathological changes are associated with antibody dependent cellular injury activity. Patients with autoimmune hypochondritis are expected to explore new approaches to the treatment of autoimmune hypochondritis due to the use of iPS cells in vitro diseases, cellular immunity and fluid immunity. This study includes: (1) preparation of pituitary from iPS cells of patients;(2) preparation of pituitary co-culture using patient-derived PIT-1-specific T cell isolation;(3) evaluation of CDC activity and ADCC activity using pituitary, patient serum and peripheral blood mononuclear cells (PBMC);(4) exploration of inhibitors of cellular injury in vitro; and (5) analysis of thymic tumor.①iPS cells from pituitary differentiation induction method to use, patients and healthy people iPS cells from pituitary (iPSC pituitary) to create The high rate of target cell aggregation in iPS cells was observed under the control of PIT-1. 2. PBMCs from patients were isolated from 10 healthy individuals. In preparation for the identification of specific T cell activation (CD137 discovery) and cytotoxicity (CD107a discovery), Now, the hypophysis cells and T cells are co-cultured in vitro and the conditions for co-culture are optimized.

项目成果

期刊论文数量（10）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Responsiveness to DDAVP in Cushing’s disease is associated with USP8 mutations through enhancing AVPR1B promoter activity

DOI：
10.1007/s11102-022-01220-4
发表时间：
2022-04
期刊：
Pituitary
影响因子：
3.8
作者：
Hiroki Shichi;H. Fukuoka;Maki Kanzawa;Masaaki Yamamoto;Naoki Yamamoto;Masaki Suzuki;Shin Urai;R. Matsumoto;Keitaro Kanie;Y. Fujita;H. Bando;G. Iguchi;N. Inoshita;S. Yamada;Yutaka Takahashi;Wataru Ogawa
通讯作者：
Hiroki Shichi;H. Fukuoka;Maki Kanzawa;Masaaki Yamamoto;Naoki Yamamoto;Masaki Suzuki;Shin Urai;R. Matsumoto;Keitaro Kanie;Y. Fujita;H. Bando;G. Iguchi;N. Inoshita;S. Yamada;Yutaka Takahashi;Wataru Ogawa

疾患iPS細胞を用いた自己免疫性下垂体疾患の in vitro疾患モデルの樹立

利用病变 iPS 细胞建立自身免疫性垂体疾病体外疾病模型