分子標的アプローチによるIDH1変異グリオーマ関連てんかんの制御

使用分子靶向方法控制 IDH1 突变神经胶质瘤相关癫痫

• 批准号: 22K16665
• 负责人: 池谷 直樹
• 金额: $ 2.33万
• 依托单位: Yokohama City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16665/
• 关键词: てんかん; グリオーマ; 変異型IDH1; PDXモデル; パッチクランプ法; E/Iバランス; 脳腫瘍; 分子標的薬

グリオーマに起因するてんかん (glioma-associated epilepsy: GAE)に対する分子標的薬（IDH inhibitor）による新たなてんかん治療の開発に取り組んだ。2022年度は変異型IDH1グリオーママウスPDXモデルをsham（腫瘍(-), 治療(-)）, vehicle（腫瘍(+), 治療(-)）、inhibitor（腫瘍(+), 治療(+)）の３群に分けて、それぞれのモデルの急性脳スライスにおけるLocal field potentialの計測とパッチクランプ法を用いた興奮性シナプス後電流(EPSC)と抑制性シナプス後電流(IPSC)の計測を実施し、比較した。その結果、vehicle群における腫瘍周囲において、sham群の皮質と比べて、てんかん性異常放電の頻度が上昇することを観察し、また、その過剰興奮はinhibitorの投与によって抑制される傾向があることを見出した。さらに、パッチクランプ法によるシナプスレベルでの解析により、それらの過剰興奮には興奮-抑制バランス（E/I balance）の興奮側へのシフトが関与し、inhibitorはその興奮シフトを抑制性シナプスの働きの改善により是正している可能性を見出した。また、IDH inhibitorの毒性を検証するため、vehicle（腫瘍(+), 治療(-)）、vehicle（腫瘍(+), 治療(+)）の２群における生存期間の解析を行い、両者に統計学的に有意な差がないことを確認した。

The cause of glioma-associated epilepsy (GAE) is related to the molecular target (IDH inhibitor) and the development of new therapies. 2022 year reverse variant IDH1 PDX sham (sore (-), cure (-)), vehicle The measurement of excitatory post-stress current (EPSC) and inhibitory post-stress current (IPSC) in the three groups of tumor (+), treatment (-) and inhibitor (+) was carried out and compared. As a result, the frequency of abnormal livers in the cortex of vehicle and sham groups increased, and the tendency of overexcited inhibitors to inhibit livers was observed. In addition, the possibility of improving the excitatory and inhibitory effects of inhibitor on the excitatory side of E/I balance is also shown. The analysis of survival time in 2 groups of IDH inhibitor toxicity test, vehicle (tumor (+), treatment (-)), vehicle (tumor (+), treatment (+)), and statistical intentional difference was confirmed.