口腔癌の腫瘍実質-間質連関におけるTRPシグナル活性化メカニズム解明と臨床応用

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本研究では、口腔扁平上皮癌（OSCC）において、TRPV4シグナルが細胞外環境（間質）により異常活性化するメカニズム（発現制御機構と活性化ドメイン）の解明とその機能抑制を目的としている。令和4年度には以下の研究結果を得た。①構築したYAPシグナルを活性化する実験系を用いて、TRPV4発現制御機構に関する検討を行った。②OSCC病理標本（非腫瘍部、上皮性異形成／上皮内癌、浸潤癌を含む）における遺伝子発現について、DNAマイクロアレイ法を用いて網羅的に検討した。その結果、非腫瘍部、上皮性異形成／上皮内癌、浸潤癌において段階的に発現が上昇する遺伝子を73個、非腫瘍部、上皮性異形成／上皮内癌において発現が上昇する遺伝子を295個、非腫瘍部、上皮性異形成／上皮内癌、浸潤癌において段階的に発現が減少する遺伝子を100個、非腫瘍部、上皮性異形成／上皮内癌において発現が減少する遺伝子を476個単離した。また、それぞれの遺伝子を用いてGene Ontology解析を行なった。その結果、上皮性異形成／上皮内癌において発現が上昇する遺伝子としてp63が含まれており、また、上皮性異形成／上皮内癌においてMAPKが活性化していることが示唆された。83症例のOSCC標本を用いて免疫組織化学または蛍光抗体法を用いて検討したところ、p63は上皮性異形成／上皮内癌において非腫瘍部と比較して発現上昇しており、また、浸潤癌部においてERKのリン酸化および新規癌遺伝子ARL4Cの発現が亢進していた。OSCC細胞株を用いた検討から、ARL4Cの発現はp63とMEK/ERK-MAPKにより協調的に発現制御されていることを見出した。