Improvement of antitumor effect of tyrosine kinase inhibitors by restricting fatty acid metabolism

通过限制脂肪酸代谢提高酪氨酸激酶抑制剂的抗肿瘤作用

• 批准号: 22K17834
• 负责人: 平尾 卓也
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: International University of Health and Welfare
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K17834/
• 关键词: がん代謝; 分子標的治療薬; β酸化; 脂質制限; ミトコンドリア; 脂質代謝; 分子標的薬; チロシンキナーゼ阻害薬

本研究の目的は、分子標的薬による糖代謝の抑制時に白血病細胞が脂肪酸β酸化に生存を依存することを証明し、分子標的薬治療時における脂質制限補助療法の有用性を立証することにある。今年度は、in vitroにおけるBCR-ABL陽性白血病細胞に対するチロシンキナーゼ阻害剤（TKIs）曝露時のエネルギー代謝状態（解糖系、ミトコンドリア、TCA回路及びβ酸化）及びそれら阻害剤の併用による抗腫瘍効果の増強を評価した。エネルギー代謝状態においては、TKIsによる解糖系の低下及びミトコンドリア機能の亢進、TCA回路の亢進が確認された。脂質代謝に関しては、TKIs曝露時における白血病細胞内の脂肪滴の減少が観察された。また、脂質代謝や脂肪酸合成に関わるAcetyl-CoA Carboxylase（ACC）やPCG-1αなど各種酵素の変動やも確認された。各種エネルギー代謝機構の阻害実験では、①ミトコンドリア複合体Ⅱ及び②Ⅴ阻害剤、③α-ketoglutarate dehydrogenase（α-KDH）阻害剤、④isocitrate dehydrogenase（IDH）阻害剤、⑤carnitine palmitoyltransferase I/Ⅱ（CPT1/2）阻害剤、⑥部分的β酸化阻害剤など、TKIsにより亢進するエネルギー代謝機構の阻害剤との併用によって白血病細胞に対する抗腫瘍効果が増強することが明らかとなった。さらに、分子標的薬の効果を減弱する栄養素としての脂肪酸の重要性を証明するために脂質添加実験を試みたが、細胞培養液中の脂肪酸の有無でTKIsの効果は変わらなかった。現在、TKIs曝露時における白血病細胞内への脂肪酸取り込み量及びβ酸化活性の評価に着手している。また、血液がんモデルマウスを用いて各種阻害剤とTKIsの併用実験、及び脂肪制限食によるTKIsの薬効評価を実施する予定である。

Objective in this study, molecular glycosylation inhibition of fatty acid β acidification in leukemic cells, survival dependence, molecular therapy and lipid restriction were used to determine the usefulness of molecular therapy. This year, in vitro

项目成果

ミトコンドリアを標的としたBCR-ABL陽性 白血病に対する効率的な薬物併用療法の立案

靶向线粒体的BCR-ABL阳性白血病高效药物联合治疗规划

• 发表时间: 2022
• 作者: 平尾 卓也;根上窓花;佐々木文音;宮田七歌;青木 重樹;手塚 千裕;加藤 芳徳;山田 治美
• 通讯作者: 山田 治美