Improvement of antitumor effect of tyrosine kinase inhibitors by restricting fatty acid metabolism

通过限制脂肪酸代谢提高酪氨酸激酶抑制剂的抗肿瘤作用

基本信息

批准号：
22K17834
负责人：
平尾卓也
金额：
$ 2.91万
依托单位：
International University of Health and Welfare
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

本研究の目的は、分子標的薬による糖代謝の抑制時に白血病細胞が脂肪酸β酸化に生存を依存することを証明し、分子標的薬治療時における脂質制限補助療法の有用性を立証することにある。今年度は、in vitroにおけるBCR-ABL陽性白血病細胞に対するチロシンキナーゼ阻害剤（TKIs）曝露時のエネルギー代謝状態（解糖系、ミトコンドリア、TCA回路及びβ酸化）及びそれら阻害剤の併用による抗腫瘍効果の増強を評価した。エネルギー代謝状態においては、TKIsによる解糖系の低下及びミトコンドリア機能の亢進、TCA回路の亢進が確認された。脂質代謝に関しては、TKIs曝露時における白血病細胞内の脂肪滴の減少が観察された。また、脂質代謝や脂肪酸合成に関わるAcetyl-CoA Carboxylase（ACC）やPCG-1αなど各種酵素の変動やも確認された。各種エネルギー代謝機構の阻害実験では、①ミトコンドリア複合体Ⅱ及び②Ⅴ阻害剤、③α-ketoglutarate dehydrogenase（α-KDH）阻害剤、④isocitrate dehydrogenase（IDH）阻害剤、⑤carnitine palmitoyltransferase I/Ⅱ（CPT1/2）阻害剤、⑥部分的β酸化阻害剤など、TKIsにより亢進するエネルギー代謝機構の阻害剤との併用によって白血病細胞に対する抗腫瘍効果が増強することが明らかとなった。さらに、分子標的薬の効果を減弱する栄養素としての脂肪酸の重要性を証明するために脂質添加実験を試みたが、細胞培養液中の脂肪酸の有無でTKIsの効果は変わらなかった。現在、TKIs曝露時における白血病細胞内への脂肪酸取り込み量及びβ酸化活性の評価に着手している。また、血液がんモデルマウスを用いて各種阻害剤とTKIsの併用実験、及び脂肪制限食によるTKIsの薬効評価を実施する予定である。

这项研究的目的是证明白血病细胞在通过分子靶向药物抑制葡萄糖代谢时取决于脂肪酸β氧化，并证明在分子靶向药物治疗期间辅助脂质限制治疗的有用性。今年，我们在暴露于酪氨酸激酶抑制剂（TKIS）对BCR-ABL-阳性阳性白血病细胞的体外和这些抑制剂的组合时，评估了能量代谢状态（糖酵解，线粒体，TCA循环和β-氧化）的抗肿瘤作用增强。在能量代谢状态下，TKIS证实糖酵解的降低，线粒体功能增加并增加了TCA循环。关于脂质代谢，暴露于TKIS时观察到白血病细胞中脂质液滴的减少。此外，已经证实了参与脂质代谢和脂肪酸合成的各种酶（例如乙酰-COA羧化酶（ACC）和PCG-1α）的变化。在各种能量代谢机制的抑制实验中，据表明，当将TKIS增强的能量代谢机制抑制剂结合使用时，抗肿瘤对白血病细胞的影响得到增强，例如1）线粒体复合物II和3）α-酮酸液化酶（3）α-酮酸脱氢酶（3）α-酮酸盐酶（α-酮）4-kndifrors in in）IN）脱氢酶（IDH）抑制剂，5）carnitine棕榈酰转移酶I/II（CPT1/2）抑制剂和6）部分β-氧化抑制剂。此外，尝试进行脂质添加实验，以证明脂肪酸作为减轻分子靶向药物影响的养分的重要性，但是TKI的作用并未根据细胞培养基中的存在或不存在脂肪酸而改变。目前，我们开始评估暴露于TKI的脂肪酸摄取和β-氧化活性的量。此外，我们计划使用血液癌模型小鼠使用各种抑制剂和TKI的组合进行实验，并使用脂肪限制的饮食评估TKI的功效。