マウス心臓発生におけるPolycomb group遺伝子群の役割の解析

Polycomb族基因在小鼠心脏发育中的作用分析

• 批准号: 10770005
• 负责人: 白井 学
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 1999
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-10770005/
• 关键词: rae28; Polycomb group遺伝子群; 先天性心疾患; 心臓発生; ルーピング異常; Nkx2.5; Hand1; ポリコーム遺伝子群; CATCH22症候群

我々が独自に作製したrae28遺伝子欠損マウスはファロー四徴症や両大欠陥右室起始症といった心臓流出路を中心とした心臓の形態形成異常や系統的な神経堤細胞の発生異常を示し、周産期致死に至る。ファロー四徴症や両大欠陥右室起始症は、ヒトの代表的なチアノーゼ型先天性心疾患であり、その発症機構の解明が待たれている。本研究では、このマウスを組織解剖学的、分子生物学的手法を用いて解析することによりこれらの疾患の原因解明を目指した。本研究により以下の結果を得た。1.rae28遺伝子欠損マウスで観察された心臓の形態形成異常は、胎令9.5日、10.5日の個体における心臓のルーピング異常を主な原因とする。2.心臓発生におけるルーピング異常は、領域特異的に発現する心房性利尿因子(ANF)、ミオシン軽鎖2v(MLC2v)、ベーシック・ヘリックス・ループ・ヘリックス型転写制御因子の一つであるHand1の発現異常から生じる。3.これらの領域特異的遺伝子発現の異常は、上流遺伝子である心臓特異的ホメオボックス遺伝子Nkx2.5の発現が正常に維持されなかったために生ずる。以上の結果からrae28を含むポリコーム遺伝子群による遺伝子発現維持機構がNkx2.5遺伝子の発現維持を介して心臓発生に重要な役割を果たしていることが明らかになった。

我们独立产生的小鼠表现出心脏形态发生，主要是在心脏流出道中，例如Fallot的四边形以及两个主要缺陷的右心室起源，以及系统的神经波峰细胞，导致围产期死亡。 Fallot的四部曲和右心疾病的起源是典型的人类氰基类型的先天性心脏病，并且等待阐明其发作的机制。在这项研究中，我们旨在通过使用组织解剖学和分子生物学技术分析这些小鼠来阐明这些疾病的原因。这项研究提供了以下结果：1。在RAE28基因缺乏的小鼠中观察到的心形态浮肿主要是由于9.5岁和10.5天的患者的心脏循环异常引起的。 2。心脏发育中的循环异常是由Hand1异常表达的，Hand1的异常表达是房间利尿剂（ANF）的特异性表达之一（ANF），肌球蛋白光链2V（MLC2V）和基本的螺旋螺旋曲线螺旋螺旋螺旋 - 型转录调节剂。 3。出现区域特异性基因表达的异常，是因为上游基因的表达（心脏特异性同源基因基因NKX2.5）正常维持。以上结果表明，通过维持NKX2.5基因的表达，PolyComb基因组（包括RAE28）的基因表达维持的机理在心脏发育中起着重要作用。