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分化制御遺伝子PPARγを標的とした唾液腺癌の分化誘導療法

以分化调控基因PPARγ为靶点的唾液腺癌分化诱导治疗

基本信息

批准号：
12771223
负责人：
中城公一
金额：
$ 1.73万
依托单位：
Ehime University (2001)The University of Tokushima (2000)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2001
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12771223/
关键词：
唾液腺癌 PPARγ 分化誘導療法 Troglitazone Pioglitazone p27^<Klp1>Skp2

项目摘要

唾液腺癌は放射線療法や化学療法に抵抗性で周囲組織への浸潤能が強く、手術後局所再発、遠隔転移が極めて多い悪性度の高い腫瘍の範疇に属する。このように従来の治療法に抵抗性を示す瞳瘍に対して、近年分化誘導療法などの新しい治療法の開発が試みられている。Peroxisome proliferator-activated receptor γ、(PPARγ)はリガンド依存性転写因子であり、脂肪細胞分化のマスター遺伝子であることが明らかにされている。近年、PPARγリガンドが種々の腫瘍細胞に対して抗腫瘍活性を有していることが明らかになってきた。そこで、本研究においては唾液腺癌におけるγの発現様式とそのリガンドの抗腫瘍効果につき検討した。手術材料より得られた唾液腺癌組織を用いてPPARγ遺伝子の発現をRT-PCR法を用いて検索した。唾液腺癌組織においてPPARγ遺伝子の発現が認められた。ヒト唾液腺癌組織において発現しているPPARγの機能を解析するために、ヒト唾液腺癌細胞株を用いてin vitroの系にて実験を行った。まず最初に、ヒト唾液腺癌細胞株におけるPPARγ mRNAおよび蛋白質の発現とリガンド依存性のPPARγの転写活性化能の検索を行った。実験に使用した全てのヒト唾液腺癌細胞株においてPPARγの発現が認められたが、リガンドにより誘導されるPPARγの転写活性化能は合成リガンドtroglitazone (TRO)、pioglitazone(PIO)処理では認められるもめの、天然型リガンド15-deoxy-Δ^<12,14>-prostaglandin J_2では検出されなかった。そこで、以後の実験においてはPPARγリガンドとして合成リガンドであるTROとPIOを使用した。次に、合成リガンドの細胞増殖抑制能の検索を行ったところ、濃度依存的に全てのヒト唾液腺癌細胞の増殖を著明に抑制した。また、癌細胞へのPPARγ遺伝子の導入により細胞増殖抑制効果が認められ、PPARγ合成リガンドによりその効果は増強された。さらに、この細胞増殖抑制効果はSkp2の発現抑制によりp27^<Kip1>が蓄積するこ'とにより発揮される可能性が示唆された。以上の結果より、PPARγおよびその合成リガンドがヒト唾液腺癌細胞に対して増殖抑制活性を保有していることが明らかとなった。

Salivary gland cancer is resistant to radiation therapy and chemotherapy, has strong infiltration of peripheral tissues, recurs after surgery, migrates remotely, and has a high degree of tumor. In recent years, differentiation induction therapy has been used to develop new therapeutic methods. Peroxisome proliferator-activated receptor γ, PPARγ, adipocyte differentiation, adipocyte differentiation and adipocyte differentiation. In recent years, PPARγ has been found to have anti-tumor activity in tumor cells. In this study, the development of salivary gland cancer and its anti-tumor effects were investigated. The detection of PPARγ gene in salivary gland carcinoma tissue obtained from surgical materials was carried out by RT-PCR. The development of PPARγ gene in salivary gland carcinoma tissue is recognized. Analysis of PPARγ function in salivary gland carcinoma tissue and its application in vitro The expression of PPARγ mRNA and protein in primary and secondary salivary gland carcinoma cell lines and its dependence on PPARγ gene activation were investigated. The expression of PPARγ in salivary gland carcinoma cell lines treated with troglitazone (TRO) and pioglitazone(PIO) was detected by PCR. The expression of PPARγ in salivary gland carcinoma cells treated with troglitazone (TRO) and pioglitazone(PIO) was detected by PCR. In the future, the use of PPARγ and PIO The inhibition of cell proliferation by synthesis and concentration dependent inhibition of proliferation of salivary gland carcinoma cells The introduction of PPARγ gene into cancer cells inhibits cell proliferation and increases the production of PPARγ gene. The inhibition of cell proliferation was shown to inhibit the production of Skp2 and the accumulation of p27<Kip1>. The above results show that PPARγ and its synthesis can inhibit the proliferation of salivary gland cancer cells.