分化制御遺伝子を分子標的とした口腔癌の分化誘導療法

以分化控制基因为分子靶标的口腔癌分化诱导治疗

• 批准号: 14704050
• 负责人: 中城 公一
• 金额: $ 16.56万
• 依托单位: Ehime University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14704050/
• 关键词: 口腔癌; 分化誘導療法; PPARγ; トログリタゾン; troglitazone; troglitaxone; P27^<kip1>; Skp2; EIF-2α

従来の治療法に抵抗を示す難治性腫瘍に対して、近年分化誘導療法などの新しい治療法の開発が試みられている。われわれは種々の分化制御遺伝子を分子標的としたヒト口腔癌細胞の分化誘導実験を計画した。脂肪細胞の分化制御遺伝子として機能しているperoxisome proliferator-activated receptorγ(PPARγ)の合成リガンドであるトログリタゾンが口腔扁平上皮癌および唾液腺癌両細胞の増殖を著明に抑制した。その分子機構の解析により、口腔扁平上皮癌に対する抗腫瘍活性はPPARγ非依存的で、非特異的な蛋白質合成阻害によるものであった。一方、唾液腺癌に対する抗腫瘍活性はPPARγを介する経路を有し、Skp2合成低下に伴うp27Kip1の蓄積による細胞増殖抑制効果によるものであった。さらに、ヒト唾液腺癌細胞のヌードマウス背部皮下腫瘍におけるトログリタゾンの抗腫瘍効果は、ヒト全遺伝子型マイクロアレイを用いた結果、hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1)の転写活性抑制因子であるfactor inhibiting HIF-1 (FIH-1)の発現誘導に伴うvascular endothelial growth factor (VEGF)の合成低下による血管新生阻害によるものであることが明らかとなった。また、DNAチェックポイント機構に関わる分子の関与も明らかとなった。最終的に口腔癌細胞の脂肪細胞への分化を観察することはできなかったが、放射線および化学療法に抵抗性を示し、著明な浸潤、転移能を有する難治性の唾液腺癌に対してトログリタゾンを用いた治療が有用である可能性が示唆された。

In recent years, the development of new therapeutic methods for refractory tumors has been attempted. The aim of this study is to establish a molecular target for differentiation of oral cancer cells. The synthesis of adipocyte proliferator-activated receptorγ(PPARγ) has been shown to inhibit the proliferation of squamous cell carcinoma of the oral cavity and salivary gland. Molecular mechanism analysis, oral squamous cell carcinoma anti-tumor activity and PPARγ-independent, non-specific protein synthesis inhibition Antitumor activity in salivary gland cancer is mediated by PPARγ pathway, decreased Skp2 synthesis, and accumulation of p27 Kip1. In addition, the anti-tumor effect of salivary gland carcinoma cells on the back of subcutaneous tumors was studied. Hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) is an inhibitor of HIF-1 expression, which is associated with vascular endothelial growth factor (VEGF). The blood vessel is not easy to synthesize. DNA, DNA, DNA. Finally, the differentiation of oral cancer cells and adipocytes has been observed, and the resistance to radiation and chemotherapy has been shown to be effective in treating refractory salivary gland cancer.

项目成果

Shinagawa Y et al.: "Evaluation of the chemosensitivity of head and neck cancer cells based on the diverse function of mutated-p53"Int. J. Oncol.. 22・2. 383-389 (2003)

Shinakawa Y等人：“基于突变p53的多样化功能的头颈癌细胞的化学敏感性的评估”Int. J. Oncol.. 22・2 (2003)。

Shintani S et al.: "Up-regulation of DNA-dependent protein kinase correlates with radiation resistance in oral squamous cell carcinoma."Cancer Sci.. 94・10. 894-900 (2003)

Shintani S 等人：“DNA 依赖性蛋白激酶的上调与口腔鳞状细胞癌的放射抗性相关。”Cancer Sci.. 894-900 (2003)。

Begum NM et al.: "Expression of peroxisome proliferator-activated receptor γ and the growth inhibitory effect of its synthetic ligands in human salivary gland cancer cell lines"Int. J. Oncology. 20・3. 599-605 (2002)

Begum NM 等人：“过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 的表达及其合成配体在人唾液腺癌细胞系中的生长抑制作用”，Int. Oncology 20·3（2002）。

Hoque MO et al.: "Dysfunction of the p53 tumor suppressor pathway in head and neck cancer"Int. J. Oncology. 21・1. 119-126 (2002)

Hoque MO 等人：“头颈癌中 p53 肿瘤抑制途径的功能障碍”，《Int. Oncology》21·1（2002）。

Ohnishi A et al.: "Basic and clinical studies on quantitative analysis of lymph node micrometastasis in oral cancer."Oncol.Rep.. 11・1. 33-39 (2004)

Ohnishi A等：“口腔癌淋巴结微转移的定量分析的基础和临床研究”。Oncol.Rep.. 11・1 (2004)。