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基底膜型インテグリンを介するシグナル伝達における癌抑制因子PTEN役割

抑癌基因PTEN在基底膜整合素介导的信号转导中的作用

基本信息

批准号：
12780536
负责人：
顧建国
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2001
项目状态：
已结题

项目摘要

細胞がインテグリンを介して細胞外マトリックス(ECM)に接着することによって、細胞の増殖、分化または生存に関わる様々シグナルを伝達することが知られている。正常上皮細胞の場合は、足場依存的に細胞増殖の性質を持つが、足場を確保できない細胞がアポトーシスを起こす。これまでにそれらの実験系にはインテグリンα5β1のリガンドであるファイブロネクチン(FN)またはインテグリンα6β1のリガンドであるラミニン-1などを含むマトリゲルが主に用いられてきた。しかし、生体内でのラミニン-1の発現は主に胎児組織に限定されており、成体組織の基底膜にはほとんど発現していない。インテグリンα3β1は上皮細胞に最も高発現するインテグリンであり、その主要リガンドであるラミニン-10/11(LN-10/11)は成体基底膜において最も広範囲に発現している。本研究は、基底膜の主要接着分子であるLN-10/11からα3β1を介して伝達されるシグナルが細胞増殖・生存にどのように関わるかを調べた。その結果、LN-10/11への接着はPI 3-kinase/Akt経路を強く活性化し、無血清培養条件下で誘導したアポトーシスを強く抑制した。一方、FNへの接着によるアポトーシスの回避は、PI 3-kinase/Akt経路よりもMEK/ERK MAPK経路の活性化に依存していた。さらに、LN-10/11やFNへの接着によるアポトーシスの回避は、それぞれ特異的阻害剤であるwortamaninやPD98059を培地に添加、またはdominant-negative AktやMEKを細胞に導入することによって特異的に抑制された。このようなECMに依存した生存シグナルは上皮細胞の生存・分化・癌化の過程に深く関与している可能性がある。

Cell growth and differentiation are related to cell growth and differentiation. Cell growth and differentiation are related to cell growth and differentiation. Normal epithelial cells are characterized by their ability to maintain and maintain growth in the podo-dependent environment. This is the case with the case of the case In vivo, the development of basement membrane is restricted to fetal tissues, while in adult tissues it is restricted to basement membrane. The most prominent expression of α3β1 in epithelial cells was found in the epithelial cells, and the most prominent expression of LN-10/11 (LN-10/11) in adult basement membranes. In this study, we investigated the regulation of LN-10/11, α3β1 and α3β1 in basement membrane. The results showed that LN-10/11 was strongly activated and inhibited by PI 3-kinase/Akt pathway in serum-free culture. On the one hand, FN is a key factor in the activation of MEK/ERK MAPK pathway, while on the other hand, PI 3-kinase/Akt pathway is a key factor in the activation of MAPK pathway. In addition, LN-10/11 and FN can be used to prevent and inhibit the introduction of specific inhibitors such as wortamanin and PD98059 into cells. This ECM depends on the survival of epithelial cells, differentiation and carcinogenesis.