インテグリン糖鎖の改変による癌転移・浸潤の制御とその分子メカニズムの解析

整合素糖链修饰控制癌症转移和侵袭及其分子机制分析

基本信息

  • 批准号:
    15025247
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.24万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
  • 财政年份:
    2003
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2003 至 无数据
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

インテグリンを介した細胞と細胞外マトリックス(ECM)との相互作用は、発生時の形態形成や組織構築ばかりでなく、細胞の生存維持と増殖、分化の制御に深く関わっている。癌細胞では特定の糖鎖の構造をもった癌細胞は転移しやすいことが明らかになっているが、詳細な分子メカニズムに関してはほとんど不明である。その分子的基盤の解明は癌細胞の転移、浸潤の原因解明に不可欠である。最近癌抑制的に働くbisecting糖鎖を合成するkey酵素N-アセチルグルコサミン転移酵素III(GnT-III)を高発現させた癌細胞ではインテグリンalpha5beta1を介する接着性や浸潤能が著しく抑制され、また接着と伴うFAKリン酸化も抑制された。そのメカニズムとしてはbisecting糖鎖構造を持つインテグリンalpha5beta1がファイブロネクチンとの結合活性が低下することを証明した(Isaji, T.,et al.,J.Bio.chem.,in press,2004)。さらに申請者は、GnT-IIIを高発現した神経細胞PC12を用いてインテグリンの機能を調べたところ、糖鎖の改変によってインテグリンと増殖因子受容体間の相互作用が消失され、神経細胞様な樹状突起の形成が強く阻害されることを明かにした(Gu, J.,et al.,Glycobiology,14:177,2004)。現在、我々はGnT-III、GnT-Vのみならず(Nakahara, S.,et al.,Mol.Cancer The rap.2:1207,2003)、他の糖鎖遺伝子を駆使して(Noda, K.et al.,Cancer Res.63:6282,2003;Inamori, K.,J.Biol.Chem.278:43102 2003)、インテグリンの機能制御に重要な糖鎖上のモジュールを明らかにし、合成糖鎖を用いて機能制御が可能かどうかを検討する。このような改変されたインテグリンから伝達されるシグナルの実体の解明は、癌転移、浸潤の制御機構を解明し、それを人為的に制御する新しい方法論の開発に不可欠である。
イ ン テ グ リ ン を interface し た cells と extracellular マ ト リ ッ ク ス (ECM) と の は interaction, born 発 の morphogenetic や organization construct ば か り で な く, differentiation, cell の survival maintain と raised colonization の suppression に deep く masato わ っ て い る. Cancer cells で は specific の sugar の lock structure を も っ た cancer は planning move し や す い こ と が Ming ら か に な っ て い る が, detailed な molecular メ カ ニ ズ ム に masato し て は ほ と ん ど unknown で あ る. The base plate of the そ そ molecule is explained. The cause of the 転 migration and infiltration of cancer cells is explained. Youdaoplaceholder2 cannot be lacking in である. Recent cancer inhibition に 働 く bisecting sugar lock を synthetic す る key enzyme N - ア セ チ ル グ ル コ サ ミ ン planning shift enzyme III (GnT - III) high を 発 now さ せ た cancer で は イ ン テ グ リ ン alpha5beta1 を interface す る can then sex や infiltration が the し く inhibit さ れ, ま た then と with う FAK (リ ン acid Chemical <s:1> inhibition された. そ の メ カ ニ ズ ム と し て は bisecting sugar lock structure を hold つ イ ン テ グ リ ン alpha5beta1 が フ ァ イ ブ ロ ネ ク チ ン と の combined with low activity が す る こ と を prove し た (Isaji, T., et al., J.B IO. Chem., in press, 2004). さ ら に applicants は, high GnT - III を 発 now し た god 経 PC12 cells を with い て イ ン テ グ リ ン の function を adjustable べ た と こ ろ, sugar lock の change - に よ っ て イ ン テ グ リ ン と raised の interaction between yield factor by let body disappear が さ れ others, god 経 cells な dendritic protrusions の form strong が く resistance against さ れ る こ と を Ming か に し た (Gu, J., et al., Glycobiology, and 4) 7200. Now, I 々 々 々 GnT-III, GnT-V みならず(Nakahara, S.,et al.,Mol.Cancer The rap. 2:127,2003), he <s:1> glycollocatology 伝 seed を駆 makes て て(Noda, K.et al.,Cancer Res.63:6282,2003; Inamori, k., J.B iol. Chem. 278:43102 2003), イ ン テ グ リ ン の function suppression に important な sugar locked の モ ジ ュ ー ル を Ming ら か に し, synthetic sugar lock を い て function suppression が may か ど う か を beg す 検 る. こ の よ う な change - さ れ た イ ン テ グ リ ン か ら 伝 da さ れ る シ グ ナ ル の be body の interpret は, planning to move, infiltrating の system royal institution を interpret し, そ れ を man-made に suppression す る new し い methodology の open 発 に not owe で あ る.

项目成果

期刊论文数量(12)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Noda, K., et al.: "Relationship between elevated FX expression and increased production of GDP-L-fucose, a common donor substrate for fucosylation in human hepatocellular carcinoma and hepatoma cell lines."Cancer Res.. 63. 6282-6289 (2003)
Noda, K. 等人:“FX 表达升高与 GDP-L-岩藻糖产量增加之间的关系,GDP-L-岩藻糖是人肝细胞癌和肝癌细胞系岩藻糖基化的常见供体底物。”Cancer Res.. 63. 6282-6289
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    0
  • 作者:
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Gu, J., et al.: "beta1,4-N-Acetylglucosaminyltransferase III down-regulates neurite outgrowth induced by costimulation of epidermal growth factor and integrins throuqh the Ras/ERK signaling pathway in PC12 cells."Glycobiology. 14. 177-186 (2004)
Gu, J. 等人:“β1,4-N-乙酰葡糖胺基转移酶 III 下调 PC12 细胞中表皮生长因子和整合素通过 Ras/ERK 信号通路共刺激诱导的神经突生长。”糖生物学。
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    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Isaji, T. et al.: "Introduction of bisecting GlcNAc into integrin alpha5beta1 reduces ligand binding and down-regulates cell adhesion and cell migration"J.Biol.Chem.. 279(in press). (2004)
Isaji, T. 等人:“将平分 GlcNAc 引入整联蛋白 α5β1 会减少配体结合并下调细胞粘附和细胞迁移”J.Biol.Chem.. 279(出版中)。
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    0
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Shigeta, M., et al.: "CD151 regulates epithelial cell-cell adhesion through PKC- and Cdc42-dependent actin cytoskeletal reorganization."J.Cell Biol.. 63. 165-176 (2003)
Shigeta, M., 等人:“CD151 通过 PKC 和 Cdc42 依赖性肌动蛋白细胞骨架重组调节上皮细胞-细胞粘附。”J.Cell Biol.. 63. 165-176 (2003)
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    0
  • 作者:
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Inamori, K., et al.: "N-acetylglucosaminyltransferase IX acts on the GlcNAcb 1,2-Mana 1-Ser/Thrmoiety, forming a 2,6-branched structure in brain O-mannosyl glycan"J.Biol.Chem.. 279. 2337-2340 (2004)
Inamori, K. 等人:“N-乙酰葡糖胺基转移酶 IX 作用于 GlcNAcb 1,2-Mana 1-Ser/Thrmoiety,在脑 O-甘露糖基聚糖中形成 2,6-分支结构”J.Biol.Chem.
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