慢性血栓塞栓性肺高血圧症(CTEPH)発症・進展の分子メカニズムの解明

阐明慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）发病和进展的分子机制

基本信息

批准号：
15H00600
负责人：
鈴木陽子
金额：
$ 0.38万
依托单位：
Kobe University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
财政年份：
2015
资助国家：
日本
起止时间：
2015 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15H00600/
关键词：
CTEPH 拍動刺激エンドセリン-1

项目摘要

研究目的 : 慢性肺血栓塞栓性肺高血圧症(CTEPH)は器質化した血栓より肺動脈が狭窄・閉塞し、肺動脈圧が上昇して心不全を発症する疾患である。血栓部位に存在する細胞群の過剰増殖が病変増悪に関わっていることが明らかとなっているが、これら細胞群の性状や過剰増殖の分子メカニズムは未だ解明されていない。現在、CTEPHにはバルーン肺動脈形成術(BPA)あるいは肺動脈内膜血栓摘除術(PEA)の治療が行われているが、中枢側の狭窄・閉塞病変を解除することで末梢側の狭窄・閉塞も自然経過で軽減・退縮する症例が数多く見られた。このことから、肺動脈にかかる拍動刺激がCTEPHの閉塞・狭窄病変を退縮させるのではないかという点に着目して研究を行った。研究方法 : PEAを受けたCTEPH患者の手術検体より細胞を分離・培養し、細胞伸展装置を使用してCTEPH患者から単離・培養された培養に拍動刺激(CCS)を与えて細胞増殖に関わるシグナルの検討を行った。また、CTEPH患者においても肺血管収縮物質であるEndotheli-1(ET-1)が過剰発現していることから、ET-1と拍動刺激の相互作用についての検討も行った。研究成果 : 細胞の分離培養が成功した患者のサンプルでは平滑筋と同様のマーカーの発現が見られた。また、ET-1, エンドセリン変換酵素(ECE-1)、エンドセリンAレセプター(ETAR)の発現量は患者によって違いがある事から、平滑筋様の細胞ではあるが患者によって性質に違いがある細胞であることが示された。患者細胞に拍動刺激を加えると、過剰刺激である20%では細胞増殖マーカーであるERK1/2の発現が促進されていた。ET-1刺激でもERK1/2の発現は促進するが、CCSとET-1を組み合わせて刺激すると、ERK1/2活性は抑制される傾向を示した。この結果よりはCTEPHの閉塞・狭窄部位より遠位の病変においては、治療により血流および拍動を回復し適切な伸展刺激を与えることでET-1による細胞増殖が抑制される可能性が示唆された。

研究目标：慢性肺血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）是一种疾病，其中肺动脉被狭窄或从有机性血栓上封闭，导致肺动脉压的升高以发育心力衰竭。已经表明，血栓部位中存在的细胞过度扩散涉及病变加剧，但是这些细胞的性质以及尚未阐明过度增殖的分子机制。目前，CTEPH正在用气球肺血管成形术（BPA）或肺部内部血栓切除术（PEA）进行治疗，但是已经观察到许多病例通过释放中枢狭窄和阻塞病的自然过程，由于该过程的自然过程而缓解或减轻周围狭窄和阻塞病变。因此，我们进行了研究，重点是肺动脉刺激是否可能导致CTEPH阻塞和狭窄病变。研究方法：将细胞分离并从接受PEA的CTEPH患者的手术标本中进行培养，并将脉动刺激（CC）应用于从CTEPH患者中分离并使用细胞扩展装置培养的培养物，以检查与细胞增殖有关的信号。此外，由于CTEPH患者的肺血管收缩剂Endotheli-1（ET-1）过表达，因此我们还研究了ET-1与脉冲刺激之间的相互作用。研究结果：在成功培养细胞的患者中，观察到标记的表达与平滑肌相似。此外，ET-1的表达水平，内皮素转化酶（ECE-1）和内皮素A受体（ETAR）的表达水平因患者而异，表明尽管它们是平滑肌样细胞，但它们的特性因患者而异。当患者细胞受到脉动时，过度刺激的20％促进了细胞增殖标记ERK1/2的表达。 ET-1刺激还促进了ERK1/2的表达，但是当刺激CCS和ET-1的刺激时，ERK1/2的活性倾向于抑制。这些结果表明，在CTEPH的闭塞和狭窄远端的病变中，治疗可能会恢复血流并击败并提供适当的延伸刺激，这可能会抑制ET-1的细胞增殖。