スタチン系高脂血症治療薬の併用による抗真菌作用増強に関する検討

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【背景・目的】免疫不全状態の糖尿病患者に対して感染予防の目的で抗菌薬や抗真菌薬の漫然的な投与が行われるケースが少なくない。申請者は、医療現場において、糖尿病患者等の二次性の高脂血症をきたした患者で、スタチン系高脂血症治療薬を服用している患者では、そうでない患者と比べて真菌による感染症の発症が起こりにくいのではないかと経験的に感じている。元々、ステロール合成系の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素を拮抗阻害するHMG-CoA還元酵素阻害薬の発見は、弱い抗真菌物質に端を発していることから、既存のスタチン系薬剤について抗真菌薬との併用による抗真菌の作用増強または副作用軽減について検討することは有用であるという発想に至った。そこで本研究では、抗真菌薬に対して、各種スタチン系薬剤を併用することで、浸在性真菌株への抗真菌作用が増強するかどうかについて検討を行った。【研究方法】in vitoroにおける抗真菌薬の抗真菌作用におよぼすスタチン系高脂血症治療薬の影響は、96wellプレートに各種抗真菌薬を分注し、一定量の各種菌株調整液を加え、48時間培養の後、MICを測定する。さらに、スタチン系高脂血症治療薬であるプラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチンを臨床上有効な濃度と考えられる1～100μg/mlの濃度範囲で調整した薬液を添加し、各MICへの影響について検討を行うこととした。また、in vivoにおける抗真菌薬の抗真菌作用におよぼすスタチン系高脂血症治療薬の影響は真菌症感染症モデルマウスとして代表的なアスペルギルス感染症のマウスを中心に、未治療群、抗真菌薬投与群、スタチン系高脂血症治療薬投与群、抗真菌薬とスタチン系高脂血症治療薬併用群の4群に分けて、各群の生存日数について比較検討を行うこととした。【研究成果】研究当初、in vitro実験において、一部の培養真菌株においてスタチン系高脂血症治療薬が抗真菌薬との併用によって相乗効果を示すのではないかという所見を得ていた。しかし、数回の確認試験を実施したところ、臨床上有用となる増強作用は認められなかった。本実験の問題点として、今回用いた真菌株は抗真菌薬単剤のみでも十分な抗真菌作用が認められる株が多く、スタチン系高脂血症治療薬の併用効果を十分に評価できる実験系が確立できなかった点が上げられる。今後は評価対象となる真菌株について改めると共に、再度同内容の検討を行っていく予定である。