小動物PETによるアルツハイマー病治療薬ガランタミンの精密動態評価研究

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本研究では、新規アルツハイマー病治療薬として期待の高いアセチルコリンエステラーゼ(AChE)阻害剤のガランタミン(GAL)について、PET用標識薬剤として使用できる炭素11標識体の合成法を確立するとともに、小動物による脳内動態性の検証を目的とした。標識法は、GALのN-Me基を^<11>C-Me基で標識することとし、その標識前駆体はN-脱メチル化反応により収率57%で合成することに成功した。その前駆体と^<11>C-MeOTfをバッチ法で反応させて、逆相分取HPLCで精製し、目的とする^<11>C-GALを得た。この分取HPLCでは、条件を最適化することにより、^<11>C-GALは放射化学的純度98%以上で再現性よく精製することができた。また、標識前駆体は、80μg/120μLの使用条件で、再現性よく高い効率(65～75%)で^<11>C-Me化反応が進行した。次いで、^<11>C-GALの脳内動態特性について、小動物を用いて評価した。まず、ラットに尾静脈内投与し、プラーナー画像化装置で全身分布の時間変化を調べたところ、投与後5分前後で脳内集積はピークを迎えることが明らかになった。そしてGALは高い放射能集積が観察された肝臓や腎臓経由で代謝、排泄されることが示唆された。また、マウスを使ったEx vivo体内分布法では、AChEが多く存在する線状体や海馬に高い放射能集積が確認された。ラット脳切片を使用した^<11>C-GALのin vitroオートラジオグラフィーでも、線状体特異的結合性が確認された。さらに、ラットに対する小動物PET試験でも、線状体に高い放射能集積が観察され、^<11>C-GALはAChE画像化プローブとして利用できることが明らかになった。以上、^<11>C-GALについて実用的合成法を確立し、AChEのPET画像化プローブとしての有用性を示すことができ、将来の臨床応用を十分期待できる成果が得られた。